慢性收縮性心衰患者神經內分泌抑制劑用藥規范化比較

常辰毓，張曉燕，張宏穎，孫世龍

0 引言

近30余年來，循證醫學證據證實心力衰竭是可預防、可治療的臨床綜合征[1]，心力衰竭藥物治療也由著重改善心衰患者血流動力學的“循環模式”逐步發展為“神經內分泌綜合調控模式”。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類、β受體阻滯劑(β-RI)和醛固酮受體拮抗劑(MRA)成為治療慢性心力衰竭的三大基石藥物[2]。本文旨在了解我院慢性收縮性心力衰竭(HFrEF)藥物治療中神經內分泌抑制劑的應用現狀，并探討臨床藥師干預對該類藥物臨床使用的影響，為心衰規范化治療提供藥學建議。

1 資料與方法

1.1 研究對象納入與排除標準 納入標準：①自2016年1月至2019年12月入住我院心內科，符合成人慢性收縮性心力衰竭診斷標準[3]、紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級的患者；②納入慢性心力衰竭臨床路徑管理的住院患者。排除標準：①先天性心臟病；②心衰病因診斷不明確；③急性心肌梗死后心力衰竭1個月內；④精神障礙、無法溝通的患者。

1.2 研究方法 回顧性收集2016年1月至2017年12月我院心內科收治的HFrEF患者，作為臨床藥師干預前的對照組。2018年1月至2019年12月臨床藥師參與每日心內科臨床查房、醫囑審核、用藥宣教等工作，參照指南評價標準干預慢性收縮性心力衰竭患者的臨床用藥，并作為干預組。

1.3 評價標準 參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]和《心力衰竭合理用藥指南(第2版)》[4]。①所有HFrEF患者均應使用ACEI，除非有禁忌證或不能耐受；不能耐受ACEI的或因其他適應證已服用ARB的患者可繼續服用ARB。AECI禁忌證：雙側腎動脈狹窄；妊娠婦女；使用ACEI曾發生血管神經性水腫(導致喉頭水腫)。②病情相對穩定的HFrEF均應使用β-RI，除非有禁忌證或不能耐受。禁忌證：心源性休克；病態竇房結綜合征。Ⅱ度及以上房室傳導阻滯(無心臟起搏器)；心率<50次/min；低血壓(收縮壓<90 mmHg)；支氣管哮喘急性發作期。③MRA適應證為 LVEF≤35%、使用ACEI/ARB和β受體阻滯劑治療后仍有癥狀的HFrEF患者。禁忌證：血肌酐>221 μmol/L或eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)；血鉀≥5.0 mmol/L；妊娠婦女。④目標劑量達標標準：指南規定的各個藥物的目標劑量。最大可耐受劑量：血壓不低于90/60 mmHg、靜息心率降至60次/min左右的劑量。

2 結果

2.1 病例基本情況 本研究共納入對照組患者364例，干預組患者420例，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者的平均年齡較高，分別為(71.2±10.5)歲、(70.2±10.0)歲。在伴隨疾病中，高血壓(60.08%，62.86%)、冠心病(50.32%、50.71%)、高脂血癥(49.45%、49.76%)的出現頻率較高。見表1。

2.2 干預前后兩組患者神經內分泌抑制劑使用率比較 神經內分泌抑制劑的出院帶藥率均高于其相應的住院用藥率。兩組比較，出院帶藥中除ARB外，其他神經內分泌抑制劑使用率干預組均高于對照組(P<0.05)，ACEI/ARB和β-RI出院帶藥率均超過80%，見表2。

表1 兩組患者一般資料

表2 干預前后兩組患者各種神經內分泌抑制劑使用率統計表

2.3 干預前后兩組患者聯合用藥方案應用情況 兩組患者ACEI/ARB+β-RI+MRA三聯用藥方案的住院用藥率分別為20.33%、26.67%，出院帶藥率上升為38.74%、46.63%，干預后，住院用藥率及出院帶藥率均升高，差異均有統計學意義(P=0.038，P=0.030)；ACEI+β-RI+MRA、ACEI/ARB+β-RI、ACEI+β-RI 3種方案干預后，出院帶藥率差異均有統計學意義(P=0.040，P=0.001，P=0.011)。其他用藥方案干預前后差異均無統計學意義。在使用ACEI與ARB的亞組中比較所有涉及到該類藥物的3種聯合用藥方案，干預前后ACEI的住院使用率和干預前的出院帶藥率均不高于ARB的相應使用率，而干預后ACEI的出院帶藥率高于ARB(24.76%vs.21.67%；14.05%vs.12.86%)。見表3。

表3 干預前后兩組患者神經內分泌抑制劑聯合用藥使用率比較

2.4 干預前后神經內分泌抑制劑出院帶藥方案中使用劑量達標情況 干預后的ACEI/ARB和β-RI出院帶藥的劑量總達標率均提高，分別由56.85%升至71.35%(P<0.001)，由69.61%升至81.48%(P<0.001)。見表4。

3 討論

3.1 患者一般臨床特征 本研究中，HFrEF患者的平均年齡較China-HF研究的64.8歲明顯偏高[5]，高齡心衰患者的診斷和治療都存在特殊性，需進一步研究。本研究中兩組心衰的主要病因和伴隨疾病是高血壓、冠心病，與China-HF研究結果一致[5]。我院心衰患者呼吸系統疾病(含感染性疾病)的發生率居非心血管疾病首位。我國流行病學研究結果也顯示，感染是心力衰竭發作最常見的誘因[6]，對心衰的病因、誘因，應盡早采取特異性或針對性治療，控制心衰危險因素有助于延緩、預防心衰的發生[7]。我院風濕性心臟瓣膜病的發生率較我國心衰流行病學資料明顯偏低[1,8]，而合并腎功能損傷的發生率較上述報道均較高，腎功能不全會對藥物的藥代動力學有影響，可能會限制ACEI/ARB和螺內酯在該類患者中的應用。

3.2 各種神經內分泌抑制劑使用率分析 除干預后的β-RI出院帶藥率(88.57%)比中國心衰中心注冊的研究結果(79.1%)[1]高之外，其他神經內分泌抑制劑的住院用藥率和出院帶藥率均較之偏低，尤其是MRA的使用率與已有報道(住院用藥率70.7%、出院帶藥率83.6%)差距更大，但3種藥物干預后的出院帶藥率均高于湖北地區使用率(50.66%、44.06%、53.08%)[9]，干預前出院帶藥率與之相差不大。我院與指南推薦有差距的原因，一方面可能是研究對象合并有藥品禁忌證，另一方面可能是臨床醫生出于對血壓較低水平患者對ACEI/ARB不耐受、住院期間β-RI不能及時改善心衰癥狀的擔憂及對心衰指南臨床應用認識不到位。β-RI治療心衰的生物學效應需持續用藥2～3個月才逐漸產生，即使癥狀不改善，亦能防止疾病進展[4]。而低劑量ACEI在不產生降壓效果下仍可減輕左室肥厚、心肌重構的發生[10]。經過臨床藥師干預，出院帶藥率均顯著高于其干預前帶藥率，但仍較指南推薦水平有差距。而MRA的住院用藥率和出院帶藥率均較低，雖然RALES研究證實對中重度心衰患者加用醛固酮拮抗劑可有效降低死亡率，延長生存期[11]，但國內外指南對該類藥物的推薦為“使用ACEI/ARB和β-RI治療后仍有癥狀的收縮性心衰患者”，故在我院應用受限。

我院ACEI的使用率普遍較ARB低，這與指南推薦和多項文獻報道[1,12]結果不同。雖然ARB可改善心衰患者的左室功能、左室容積，降低心衰住院率[13]，不良反應發生率較低，但ARB缺乏ACEI所具有的增強緩激肽誘導生成NO與前列腺素的心血管保護作用[14]。有報道，ARB有升高心肌梗死及死亡風險的趨勢[15]，故ACEI仍然是治療心衰的第一選擇。經過臨床藥師干預，ACEI的各項使用率均高于ARB。

關于心衰神經內分泌抑制劑聯合用藥方案的研究較少，與李靜等[16]報道相比，我院聯合用藥比例較高，聯合使用可產生協同相加效應[17]，β-RI與ACEI互補，一旦做出HFrEF的診斷，就可同時啟動。但沒有證據支持在使用ACEI前，啟動β-RI治療[18]。不能因未達到ACEI的目標劑量而推遲β-RI的使用。

3.3 神經內分泌抑制劑達標劑量分析 我院干預前后ACEI/ARB、β-RI的劑量達標率均高于胡安新等[19]報道的22.3%、17.0%，但低于天津地區相應的靶劑量達標率[12]。臨床較常見的錯誤是給予起始劑量后不再遞增，可能原因是住院時間較短。需告知醫師，神經內分泌抑制劑劑量并非由患者的治療反應決定，而是增加至預定的目標劑量[4]，臨床試驗也證實，大劑量的神經內分泌抑制劑降低住院危險性的作用優于小劑量[20]。因此，臨床醫生應使用在臨床試驗已證明的可以減少心血管事件的目標劑量，如不能耐受，可使用患者能夠耐受的最大劑量。經過臨床藥師參與醫囑審核，ACEI/ARB和β-RI的目標劑量使用率均得到顯著性升高，但干預后的結果仍距指南要求有差距，表明定期門診隨訪對于實現心衰患者的目標劑量至關重要。

綜上所述，我院HFrEF患者已廣泛使用三大類神經內分泌抑制劑，整體較規范，但目前臨床醫生對該類藥物的認知和使用仍距指南有一定差距，特別是對適應證的把握和目標劑量的滴定方面。臨床藥師通過遵循診療指南，審核醫囑，提高了指南推薦藥物的使用率和達標率，提高了綜合治療效果。