中藥治療慢傳輸型便秘用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘研究*

楊金玉，李帥軍

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)2018 級碩士研究生 湖南長沙 410208

2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 湖南長沙 410005

慢傳輸型便秘（STC）是由于結(jié)腸蠕動減慢，傳輸能力減弱，導(dǎo)致腸內(nèi)容物留滯于腸道的一種功能性疾病。臨床表現(xiàn)除了排便次數(shù)減少外，還可伴腹脹等癥狀[1]，長期的便秘亦可導(dǎo)致焦慮、抑郁等心理疾病的發(fā)生[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為STC 的發(fā)病與腸神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)腸平滑肌、Cajal 間質(zhì)細(xì)胞、腸神經(jīng)遞質(zhì)、精神心理等因素異常有關(guān)[3]；隨著研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明腸道菌群的變化亦是導(dǎo)致便秘的又一重要因 素[4][5]。臨床上多使用促腸動力藥、口服瀉藥或灌腸等治療，短期內(nèi)可緩解癥狀，但遠(yuǎn)期療效欠佳。中醫(yī)對便秘的認(rèn)識久遠(yuǎn)，《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》中已有“后不利”“大便難”的記載，隨著歷代醫(yī)家對其認(rèn)識的進一步深化，中醫(yī)藥在便秘的改善中彰顯了重要的地位。研究表明使用中醫(yī)藥治療慢傳輸型便秘取得了良好的臨床療效[6][7]，其治療優(yōu)勢也在逐漸展現(xiàn)。目前，中醫(yī)藥治療慢傳輸型便秘的臨床研究頗多，中藥處方組成不一，較少有研究者對其用藥進行系統(tǒng)的歸納整理及深度分析，基于這一問題的存在，本研究使用古今醫(yī)案云平臺（V2.1）軟件對近十年慢傳輸型便秘的中醫(yī)用藥進行系統(tǒng)的歸納整理，分析其潛在的用藥規(guī)律，旨在為該病的臨床診治提供參考思路。

資料與方法

1 資料來源

以“慢傳輸型便秘”+“中醫(yī)”或“中藥”為主題詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫2010.1-2020.1 發(fā)表的中藥治療慢傳輸型便秘的臨床研究中文文獻。

2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床隨機對照試驗；②中藥方劑含有明確的中藥組成；③治療方法為中藥湯劑內(nèi)服；④基礎(chǔ)組方及其隨證候加減的中藥均予以統(tǒng)計；⑤結(jié)果表明中藥處方治療有療效的文獻（治療組優(yōu)于對照組）；⑥數(shù)據(jù)庫間重復(fù)發(fā)表文獻僅取一次。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動物實驗、綜述、碩博士類文獻；②中藥用法為非口服干預(yù)，如灌腸等；③沒有具體處方組成的文獻；④由中藥制成的中成藥不予記錄；⑤治療療效欠佳（治療組療效低于對照組）；⑤配合其他療法者，如針刺、穴位貼敷、艾灸、西藥等。

2 資料篩選及數(shù)據(jù)錄入

輸入檢索詞，對檢索出的文獻仔細(xì)閱讀摘要及全文后，結(jié)合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進行人工篩選，選取符合要求的文獻后使用EndNoteX8 軟件進行文獻管理，并詳細(xì)記錄其處方及用藥，處方及中藥組成使用Excel 2010進行歸納整理后批量導(dǎo)入“古今醫(yī)案云平臺（V2.1）”，數(shù)據(jù)錄入后進行反復(fù)核查，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

3 軟件選擇

古今醫(yī)案云平臺（V2.1），該平臺由中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所提供。

4 中藥名稱標(biāo)準(zhǔn)化

通過軟件模塊中的“執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)化”對中藥進行規(guī)范化處理，參照《中華人民共和國藥典》（2015 年版）[8]規(guī)范中藥名稱。如“首烏”、“生首烏”統(tǒng)一記錄為“何首烏”，“山梔”記錄為“梔子”，“草決明”記錄為“決明子”，“元參”記錄為“玄參”，“夜交藤”記錄為“首烏藤”，“橘皮”記錄為“陳皮”，“肉松蓉”、“甜蓯蓉”、“大云”統(tǒng)一記錄為“肉蓯蓉”等。由于中藥的炮制方法不同，藥物的功效也會有所改變，因此對于同一種中藥的不同炮制方法皆予以記錄，如“炒麥芽”“焦麥芽”、“何首烏”“制何首烏”。

5 數(shù)據(jù)分析

將經(jīng)過規(guī)范的中藥錄入古今醫(yī)案云平臺（V2.1），采用其集成分析功能，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的處方數(shù)據(jù)進行用藥頻次統(tǒng)計、藥性分析、高頻藥對分析、歸經(jīng)頻次統(tǒng)計，利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析（復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析取邊權(quán)重50）得出核心處方的組合，使用SPSS Statistics 22.0 統(tǒng)計軟件對高頻中藥進行系統(tǒng)聚類分析（聚類方法取Ward方法，距離類型設(shè)置為Euclidean 距離）得出常用中藥的分類，通過分析以上數(shù)據(jù)，從而實現(xiàn)中藥治療慢傳輸型便秘用藥規(guī)律的研究。

結(jié) 果

1 用藥頻次分析

通過計算機檢索和人工篩選，結(jié)合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共收集有效文獻92 篇，有效處方92 首（含自擬方），涉及中藥134 味，其中有19 味中藥的使用頻率≥20 次，前5 位依次為白術(shù)（75）、當(dāng)歸（55）、黃芪（51）、肉蓯蓉（46）、火麻仁（43）。詳見表1。以上頻次≥20 次的高頻中藥根據(jù)《中藥學(xué)》[9]的功效進行分類，結(jié)果可見高頻中藥涉及補虛藥（8）、理氣藥（4）、清熱藥（3）、瀉下藥（1）、活血化瘀藥（1）、化痰止咳平喘藥（1）、驅(qū)蟲藥（1），其中以補虛藥為主，包含補氣藥（4）、補血藥（3）、補陽藥（1）；理氣藥、清熱藥次之；瀉下藥、活血化瘀藥、化痰止咳平喘藥等為輔。間接形成以補虛藥為君藥，配伍使用理氣藥、清熱藥、瀉下藥、活血化瘀藥等治療慢傳輸型便秘的新思路。見 表2。

表1 中藥治療慢傳輸型便秘高頻用藥（頻次≥20 次）

表2 中醫(yī)藥治療慢傳輸型便秘用藥歸類及使用頻次（頻次≥20 次）

2 性味歸經(jīng)分析

根據(jù)使用頻次分析四氣、五味和歸經(jīng)，結(jié)果提示四氣可分為9 類，其中溫類藥物為高頻使用藥物（351次），其次為平（252 次）、微寒（244 次）和微溫（132次），見（圖1、表3）。五味可分為11 類，使用頻次由高到低依次為甘（723 次）、苦（536 次）、辛（426 次）、酸（142 次），見（圖2、表4）。藥物歸經(jīng)結(jié)果揭示中藥歸屬的主要經(jīng)絡(luò)為脾經(jīng)（649 次），其次為胃經(jīng)（526次）、肺經(jīng)（424 次），見（圖3、表5）。

圖1 慢傳輸型便秘處方的藥物四氣雷達圖

表3 慢傳輸型便秘處方的藥物四氣統(tǒng)計

圖2 慢傳輸型便秘處方的五味雷達圖

表4 慢傳輸型便秘處方的藥物五味統(tǒng)計

3 藥物關(guān)聯(lián)分析

選擇用藥模塊中的中藥配伍對92 首處方，134 味中藥進行藥物關(guān)聯(lián)分析，系統(tǒng)運行后經(jīng)過分析得出的數(shù)據(jù)值為：置信度≥0.31，支持度≥0.25。以“當(dāng)歸-白術(shù)”為例，“當(dāng)歸-白術(shù)”藥物組合同現(xiàn)頻次為47，說明在92 首處方中，有47 首處方同時出現(xiàn)了當(dāng)歸和白術(shù)。置信度為0.85，表示在含有當(dāng)歸的處方中，包含白術(shù)的可能性占所有處方的比例為85%。支持度為0.51，說明同時包括當(dāng)歸和白術(shù)的處方占所有處方的比例為51%。本文對同現(xiàn)頻次≥30 的藥物組合進行展示，藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果見表6。

圖3 慢傳輸型便秘處方的歸經(jīng)雷達圖

表5 慢傳輸型便秘處方的藥物五味統(tǒng)計

4 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

對92 首處方，134 味中藥進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，將“邊權(quán)重”設(shè)為50，得到核心藥物組合：當(dāng)歸、厚樸、枳殼、枳實、甘草、白術(shù)、黃芪、麥冬、肉蓯蓉、火麻仁、生地黃。見圖4。

圖4 92 首治療STC 處方藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

5 聚類分析

對中醫(yī)藥治療慢傳輸型便秘的92 首處方中頻次≥25 的前15 味中藥進行系統(tǒng)聚類分析，得出聚類分析圖，見圖5。

以距離≥15 為界， 可將上述中藥分為3 組， 具體分組情況如下：

第1 組：生地黃、玄參、麥冬；

表6 92 首處方中同現(xiàn)頻次≥30 的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

第2 組：甘草、木香、枳實、苦杏仁、白芍、火麻仁、厚樸；

第3 組：當(dāng)歸、肉蓯蓉、白術(shù)、黃芪、枳殼。

討 論

便秘在中醫(yī)學(xué)中可分為虛、實兩大類，臨床在辯證論治的基礎(chǔ)上將慢傳輸型便秘（STC）歸于“虛秘”范疇，主要由氣、血、陰、陽虛損所致的排便不暢，可分為氣虛秘、血虛秘、陰虛秘、陽虛秘四大證型。其病位在大腸，同時與肺、脾胃、肝、腎等臟腑關(guān)系密切。歷代醫(yī)家對便秘的病因病機有著深刻的認(rèn)識，《石室秘錄》中論述了肺臟受邪可致大便秘結(jié)。《石室秘錄·大便秘結(jié)》曰[10]：“大便秘結(jié)，人以為大腸燥甚，誰知是肺氣燥乎？肺燥則清肅之氣不能下行于大腸。”傅青主認(rèn)為[11]，便秘與肺臟功能失司關(guān)系密切，肺燥是導(dǎo)致大便難的重要因素，因此創(chuàng)新的提出了“下病上治”的治療思路，強調(diào)了“肺以清之，則下竅通利矣”。《癥因脈治·大便秘結(jié)論》曰：“諸氣怫郁，則氣壅大腸，而大便乃結(jié)。”強調(diào)了肝失疏泄，氣機郁滯，壅滯于大腸，可致大便難。《金匱要略淺注補正》中也論述到肝的疏泄功能對于正常排便的重要性[12]。《諸病源候論》認(rèn)為腎主津液，若邪犯于腎，亦可導(dǎo)致大便難。《脾胃論》亦言[13]“脾胃虛則九竅不通”，認(rèn)為便秘的發(fā)生與脾胃密切相關(guān)。長期的排便不暢可致氣機郁滯，氣滯影響血液的正常運行，久病多虛，久病多淤，因虛致滯，因滯致淤，故本病屬于本虛標(biāo)實之證。因此，治療上多以補虛為主，輔以治標(biāo)，標(biāo)本兼治。

圖5 聚類分析樹狀圖

本研究通過資料篩選后納入文獻92 篇文獻，合計處方92 首（含自擬方），中藥134 味，使用軟件整理分析后發(fā)現(xiàn)用藥頻次位于前5 位的中藥依次為白術(shù)、當(dāng)歸、黃芪、肉蓯蓉、火麻仁。關(guān)聯(lián)分析可得到常用藥物組合，當(dāng)歸-白術(shù)（補虛藥-補虛藥）、肉蓯蓉-白術(shù)（補虛藥-補虛藥）、黃芪-白術(shù)（補虛藥-補虛藥）、火麻仁-白術(shù)（瀉下藥-補虛藥）、枳實-白術(shù)（理氣藥-補虛藥）為同現(xiàn)頻次較高的藥對。其中白術(shù)（補氣藥）是高頻中藥當(dāng)歸、肉蓯蓉、黃芪、火麻仁聯(lián)合用藥的主要藥物。白術(shù)性苦溫，具有理氣健脾，行氣導(dǎo)滯之功，推動腸道氣機，增加腸蠕動。研究表明，大劑量生白術(shù)可調(diào)節(jié)胃腸運動功能，增強腸道自發(fā)性收縮活動，使收縮幅度加大[14]。當(dāng)歸補血活血，臨床上多用于治療血虛便秘。研究表明當(dāng)歸多糖和當(dāng)歸揮發(fā)油是當(dāng)歸發(fā)揮潤腸通便作用的重要成分[15]。杜麗東等[16]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸及當(dāng)歸補血藥通過對體內(nèi)CCK-8、MOT、β-EP、SS 含量的調(diào)節(jié)從而發(fā)揮對血虛便秘模型大鼠的治療作用。黃芪能補氣升陽、生津養(yǎng)血，黃芪常與當(dāng)歸配伍共同發(fā)揮補血活血、養(yǎng)血潤腸的作用。藥理研究表明黃芪中含有多糖氨基酸，可增強小腸蠕動和平滑肌緊張度[17]。肉蓯蓉具有補腎陽、益精血、潤腸通便等功效，多用于治療脾腎陽虛所致的陽虛秘。乙醇苷類和多糖是肉蓯蓉發(fā)揮作用的重要化學(xué)物質(zhì)[18]。高云佳等[19]通過分離和比較肉蓯蓉提取物潤腸通便的藥效后，發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉總寡糖、去半乳糖總寡糖和半乳糖醇能增強腸蠕動，有效改善腸道運動功能。火麻仁除了潤腸通便的功效外還具有補益功效，主治津虧血虛所致的便秘，是治療虛秘的常用藥物之一。李寒冰等[20]研究表明火麻仁通過影響SCFAs 的水平來改善腸道微生態(tài)環(huán)境，調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)從而發(fā)揮潤腸通便的功用。另外，高頻藥對中的枳實可理氣行滯，使氣機得暢，進而津液得輸，腸道得潤。綜上所述，中醫(yī)藥治療慢傳輸型便秘，多選用補虛藥、理氣藥和瀉下藥。以補虛為本，行氣導(dǎo)滯、潤腸通便為標(biāo)，符合對本病病因病機的認(rèn)識。

通過分析藥物的四氣五味可探尋中藥處方的組合規(guī)律。《神農(nóng)本草經(jīng)疏》言：“藥有五味， 中涵四氣， 因氣味而成其性”[21]。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中云：“論藥必首推氣味”，“黃帝論病，本乎四氣，其論藥方，推氣味。”揭示了氣味配伍在處方配伍中的重要性。本次分析結(jié)果提示，藥物四氣主要以溫和平為主，五味以甘、苦、辛、酸味為主。辛甘可以化陽，酸甘可以化陰，辛開苦降，體現(xiàn)了慢傳輸型便秘的用藥多以辛溫、養(yǎng)陰的補益藥物為主；甘味和中，體現(xiàn)了顧護中焦脾胃的思想；“升降出入，無器不有”，辛開苦降，提示注意調(diào)暢氣機，行氣以運脾，以防補益太過，滋膩傷脾，補而留滯。歸經(jīng)理論通過說明藥物對某些臟腑經(jīng)絡(luò)特殊親和作用，側(cè)面的展現(xiàn)了藥物的功效所在[22]。中藥歸經(jīng)主要入脾、胃、肺經(jīng)，脾胃化生氣血，入脾胃經(jīng)可以益氣補血，生津養(yǎng)血。肺與大腸相表里，入肺經(jīng)可以宣暢氣機以助大腸傳導(dǎo)。說明在本病的治療中可以從脾胃方面著手，同時還需注重宣肺藥物的 使用。

通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析得到核心藥物組合為當(dāng)歸、厚樸、枳殼、枳實、甘草、白術(shù)、黃芪、麥冬、肉蓯蓉、火麻仁、生地黃。黃芪、白術(shù)、甘草益氣健脾，當(dāng)歸補血活血，肉蓯蓉補腎助陽通便，皆屬于補虛藥，與“治病必求于本”的治療原則相對應(yīng)；火麻仁潤腸通便，屬于瀉下藥，與燥屎內(nèi)結(jié)，大便秘結(jié)不通的臨床表現(xiàn)相對應(yīng)；生地黃、麥冬清熱養(yǎng)陰生津，屬于清熱藥，與燥熱內(nèi)結(jié)、耗傷津液的病因病機相對應(yīng)；枳實、枳殼、厚樸行氣除滿，消積導(dǎo)滯，屬于理氣藥，與“以調(diào)代瀉”，調(diào)暢臟腑氣機的思想相對應(yīng)。

通過對15 味高頻藥物進行聚類分析可以看出，第1 組：生地黃、玄參、麥冬為增液湯的主要組成藥物；生地黃和麥冬相須配伍，具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津的功效，麥冬養(yǎng)陰生津，上述藥物共奏增液潤燥之功；《溫病條辨》曰：“水不足以行舟，而結(jié)糞不下者”，當(dāng)增水行舟，本方主治津虧便秘，是治療陰虛便秘的代表方。第2 組：甘草、木香、枳實、苦杏仁、白芍、火麻仁、厚樸為麻子仁丸的主要組成藥物；火麻仁潤腸通便，枳實、厚樸能行氣消積，同時為小承氣湯的主要組成，可輕下熱結(jié)，苦杏仁降氣潤腸，白芍養(yǎng)陰和里，木香理氣健脾，甘草益氣健脾、調(diào)和諸藥，諸藥共奏潤腸泄熱，行氣通便之功，具有“攻潤相合”的特點，為治療腸胃積熱的代表方，體現(xiàn)了便秘應(yīng)以通下的治療思想。第3組：當(dāng)歸、肉蓯蓉、白術(shù)、黃芪、枳殼，肉蓯蓉溫補腎陽、潤腸通便，當(dāng)歸養(yǎng)血和血、潤腸通便，枳殼下氣寬腸。黃芪補肺脾之氣，白術(shù)補中益氣，以濟川煎、黃芪湯為基礎(chǔ)加減，濟川煎能溫陽通便，黃芪湯能補氣健脾、潤腸通便，為治療陽虛便秘及氣虛便秘的代表方。聚類分析結(jié)果提示中醫(yī)藥治療慢傳輸型便秘，在通下的同時應(yīng)辨證論治，以補虛為主，同時注意行氣藥物的配伍，以防補而留滯。

小 結(jié)

本研究通過檢索和整合近10 年中醫(yī)藥治療慢傳輸型便秘的臨床研究文獻，對臨床使用的高頻藥物、常用處方藥物的性味、歸經(jīng)、中藥與中藥之間的相互聯(lián)系等進行了分析，并對其用藥規(guī)律進行了總結(jié)和歸納，數(shù)據(jù)化地展示了慢傳輸型便秘治療的中醫(yī)用藥規(guī)律，為進一步探討慢傳輸型便秘的治療方法提供一定的參考依據(jù)。然而，數(shù)據(jù)挖掘目前作為從大數(shù)據(jù)中尋找規(guī)律的一種技術(shù)，其樣本需求多，分析方法繁多且復(fù)雜，因此本研究還需要大樣本、多角度的方法進行評價分析。除了這些不足，相信隨著大數(shù)據(jù)的發(fā)展，使用數(shù)據(jù)挖掘的方法對慢傳輸型便秘的常用藥物及配伍用藥、核心藥物組合形成的潛在新處方等進行分析和總結(jié)，可為臨床醫(yī)生在疾病的治療中提供更多的經(jīng)驗，融匯更多的思想，為新的研究方向提供參考 依據(jù)。