基于數(shù)據(jù)挖掘探討蔣益蘭治療婦科惡性腫瘤用藥經(jīng)驗(yàn)*

曹如柔，蔣帆，劉韻，王智浩，劉佳琴，蔣盛昶，蔣益蘭

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南長(zhǎng)沙 410208

2 湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院 湖南長(zhǎng)沙 410006

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展、生活方式的巨大改變，全球惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率呈絕對(duì)增長(zhǎng)趨 勢(shì)[1]。婦科惡性腫瘤主要包括宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、外陰癌等，其中宮頸癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤第二，病死率位居第三，中國(guó)女性的宮頸癌發(fā)病率逐年上升[2]；卵巢癌的發(fā)病率排在第八位，致死率在婦科惡性腫瘤中位居第一[3]；子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率排在第六位[4]，均嚴(yán)重威脅女性的生命與健康。而中醫(yī)治療婦科惡性腫瘤具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，能夠抗人乳頭瘤病毒感 染[5]、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[6]、減輕放化療毒副反應(yīng)[7]、降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[8]，從而改善患者臨床癥狀、提高生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期。

蔣益蘭教授是湖南省名中醫(yī)、全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師、享受國(guó)務(wù)院政府特殊津貼專家。從事臨床醫(yī)療科研教學(xué)工作35 年余，擅長(zhǎng)運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤。因此，挖掘并分析蔣益蘭教授治療婦科惡性腫瘤的用藥經(jīng)驗(yàn)具有重要意義。

資料與方法

1 處方來(lái)源

收集2018 年1 月—2019 年12 月，湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院蔣益蘭教授門診治療婦科惡性腫瘤患者的209 例首診處方。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》[9]，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為婦科惡性腫瘤。

3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床信息記錄完整；③處方用藥藥名及劑量記錄完整；④首診處方。

4 數(shù)據(jù)規(guī)范

參考《中藥大辭典》[10]，對(duì)中藥名稱予以規(guī)范，如“夜交藤”錄入為“首烏藤”；在不影響主要功效的前提下，將不同炮制方法的藥物歸為一類，如“蒲黃”“蒲黃炭”統(tǒng)一為“蒲黃”，“生地”“生地炭”統(tǒng)一為“生地”。參考《中藥大辭典》，添加系統(tǒng)未錄入中藥，如“石見(jiàn)穿”，“貓爪草”等。

5 數(shù)據(jù)錄入與分析

將患者一般信息及處方用藥數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)（V2.5），錄入完成后，由另外2 人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。數(shù)據(jù)分析提取數(shù)據(jù)源：采用系統(tǒng)“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”模塊，分析處方藥物頻次、四氣、五味及歸經(jīng)。性味歸經(jīng)判斷符合2015 年版《中華人民共和國(guó)藥典》[11]規(guī)范。采用系統(tǒng)“數(shù)據(jù)分析”模塊，運(yùn)用系統(tǒng)挖掘算法[12-15]，如頻次統(tǒng)計(jì)、聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法、改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類及無(wú)監(jiān)督熵層次聚類，分析處方的藥物頻次、藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則、藥物間關(guān)聯(lián)度、藥物核心組合及新處方，最后將分析結(jié)果導(dǎo)出并進(jìn)分析總結(jié)。

結(jié) 果

1 藥物頻次

對(duì)209 首處方中的藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共涉及132 味中藥，使用頻次在100 次以上的有11 味藥，依次為甘草、法半夏、黃芪、白術(shù)、郁金、白花蛇舌草、半枝蓮、茯苓、枳殼、靈芝、黨參，頻次居前30 位的中藥見(jiàn)表1。

表1 治療婦科惡性腫瘤藥物頻次（前30 位）

2 性味歸經(jīng)

209 首處方中，藥性以溫性頻次最高，為1296 次（34.48%），其次為寒性1175 次（31.26%）、平性1081次（28.76%）、涼性206 次（5.48%）、熱性1 次（0.03%）。

209 首處方中，藥味以甘味頻次最高，為2379次（40.29%），其次為苦味1757 次（29.76%）、辛味1315 次（22.27%）、酸味393 次（6.66%）、澀味37 次（0.63%）、咸味23 次（0.39%）。

209 首處方中，藥物歸經(jīng)的頻次依次為脾經(jīng)2075次、胃經(jīng)1643 次、肝經(jīng)1542 次、肺經(jīng)1445 次、心經(jīng)1163 次、腎經(jīng)1006 次、大腸經(jīng)580 次、膽經(jīng)351 次、小腸經(jīng)296 次、膀胱經(jīng)98 次、三焦經(jīng)17 次、心包經(jīng)13 次。

3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的處方規(guī)律分析

209 首處方進(jìn)行基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方配伍規(guī)律分析，涉及14 味藥，其中組合頻次最高的為法半夏-甘草，其次為法半夏-黃芪、黃芪-甘草、法半夏-黃芪-甘草。使用頻次前30 位的藥物組合見(jiàn)表2。設(shè)置支持度為63（30%），置信度為 0.9，進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，見(jiàn)表3。并得出核心藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖，見(jiàn)圖1。

表2 治療婦科惡性腫瘤的藥物組合（前30 位）

4 基于熵方法的處方規(guī)律分析

基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析，依據(jù)處方數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷與不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，將相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2，進(jìn)行聚類分析，得到處方中各味中藥兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)大于0.02 的所有藥對(duì)依次列表，見(jiàn)表4。

表3 治療婦科惡性腫瘤藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則 （置信度≥0.99）

圖1 治療婦科惡性腫瘤核心藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)（支持度為63，置信度為 0.9）

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析，將系統(tǒng)相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2，從209 首處方中篩選得出16 對(duì)藥物核心組合，見(jiàn)表5。并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示，結(jié)果見(jiàn)圖2。核心藥物組合提取結(jié)果，聚合成16個(gè)新處方，見(jiàn)表6。網(wǎng)絡(luò)展示結(jié)果見(jiàn)圖3。

討論與分析

應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析蔣益蘭教授治療婦科惡性腫瘤的用藥經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)關(guān)聯(lián)算法和聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，得出蔣益蘭教授治療婦科惡性腫瘤的常用藥物為甘草、法半夏、黃芪、白術(shù)、郁金、白花蛇舌草、半枝蓮、茯苓、枳殼、靈芝、黨參等。常用藥物中多為健脾益氣之品，配合清熱解毒散結(jié)之藥對(duì)，兼顧利濕化痰。蔣益蘭教授根據(jù)長(zhǎng)期的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為婦科惡性腫瘤多為內(nèi)外因合而為病，外感六淫和疫癘之氣，內(nèi)傷七情或臟腑功能失調(diào)。總結(jié)出病機(jī)主要為正氣虧虛、濕瘀毒互結(jié)，治宜益氣健脾、利濕化瘀解毒。

表4 治療婦科惡性腫瘤的核心藥物間關(guān)聯(lián)度

圖2 治療婦科惡性腫瘤潛在藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示

圖3 治療婦科惡性腫瘤新處方網(wǎng)絡(luò)展示

表5 治療婦科惡性腫瘤的核心藥物組合

表6 治療婦科惡性腫瘤的新處方

蔣益蘭教授用藥思維為“以偏糾偏”，即利用中藥的偏性，來(lái)糾正疾病發(fā)展時(shí)的偏態(tài)，從而達(dá)到陰平陽(yáng)秘的狀態(tài)。蔣益蘭教授認(rèn)為“虛、瘀、毒、濕”4 種病理狀態(tài)貫穿婦科惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展全過(guò)程，善于運(yùn)用“補(bǔ)、消、清、和”4 種治法，力求能補(bǔ)益臟腑虛損、消散癥瘕積聚、清除火熱邪毒、調(diào)和氣血陰陽(yáng)。臨床用藥中藥性以溫藥頻次最多，其次為寒藥。婦科惡性腫瘤多屬中醫(yī)“帶下病”范疇，“夫帶下俱是濕癥”，且《金匱要略》曰：“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，故取“溫藥”能振奮陽(yáng)氣、溫化水濕之功，治療婦科惡性腫瘤常見(jiàn)的水濕帶下等癥。寒性藥物能清熱瀉火、涼血解毒，部分具有抗腫瘤之功。寒溫并用，取溫陽(yáng)健脾而不礙邪、清熱解毒而不傷陰之意。藥味以甘味頻次最高，其次為苦味、辛味。甘味藥能補(bǔ)能和能緩，反映蔣益蘭教授治療婦科惡性腫瘤重視補(bǔ)益臟腑、扶助正氣、調(diào)和陰陽(yáng)，“治病必求于本”的學(xué)術(shù)思想。并且蔣益蘭教授治療婦科惡性腫瘤注重化瘀散結(jié)，強(qiáng)調(diào)化瘀不致出血，止血而不留瘀。故多用苦味、辛味藥，取其燥濕，活血化瘀散結(jié)之功。

藥物歸經(jīng)中主要?dú)w脾胃經(jīng)，其次為肝經(jīng)。女子易多愁善感、情志不暢，引起肝疏泄失職，氣機(jī)失調(diào)，克伐脾土，進(jìn)而導(dǎo)致肝瘀脾虛，水濕內(nèi)聚，阻滯氣機(jī)，瘀從內(nèi)生，濕、毒、瘀蘊(yùn)結(jié)于卵巢、子宮而成腫塊。《臨證指南醫(yī)案》提出“女子以肝為先天”，故蔣益蘭教授在治療婦科惡性腫瘤中注重疏肝理氣。常用郁金、枳殼、柴胡、香附、佛手等藥疏肝理氣，并善用柴胡、川芎、吳茱萸等引經(jīng)藥使諸藥直達(dá)病所。“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，加之患者多為手術(shù)、放化療后，嚴(yán)重?fù)p傷脾胃。脾胃為后天之本，氣血生化之源，“有胃氣則生，無(wú)胃氣則死”，故蔣益蘭教授治療婦科惡性腫瘤重視脾胃，藥物歸經(jīng)中脾經(jīng)頻次最高。大量使用健脾益氣之品，如黨參、黃芪、茯苓、白術(shù)等，以調(diào)理脾胃功能、恢復(fù)機(jī)體正氣。

通過(guò)基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方配伍規(guī)律分析，得出蔣益蘭教授治療婦科惡性腫瘤的常用藥對(duì)，進(jìn)行人工分析總結(jié)，蔣益蘭教授常使用黃芪配伍法半夏，黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)，且現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)黃芪能增強(qiáng)免疫、從多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤功效[16]；法半夏燥濕化痰、消痞散結(jié)，具有抗炎、抗腫瘤之功[17]，兩藥合用，攻補(bǔ)兼施。半枝蓮配伍百花蛇舌草，均為清熱解毒之品，半枝蓮具有清熱解毒、活血祛瘀、利水消腫的功效；白花蛇舌草具有清熱解毒、消癰、利濕通淋的功效，《本草拾遺》謂之能：“療癰腫瘡瘺，瘰疬結(jié)核等”，兩者合用，相須配伍，加強(qiáng)清熱解毒、抗腫瘤之功[18]。蔣益蘭教授也常用山楂配伍炒麥芽以消食開(kāi)胃，三七配伍全蝎以活血化瘀、攻毒散結(jié)，酸棗仁配伍首烏藤以寧心安神等。

從209 首處方中篩選得出16 對(duì)藥物核心組合，聚合成16 個(gè)新處方，其中大部分新處方能夠體現(xiàn)蔣益蘭教授用藥規(guī)律，對(duì)臨床具有參考意義。處方1“肉蓯蓉、柏子仁、厚樸、枳實(shí)”，多為潤(rùn)腸通便、行氣之品，蔣益蘭教授常用于放化療后有腹脹便秘等癥的患者。處方2“竹茹、炒麥芽、澤蘭、益母草”，健脾和胃與補(bǔ)益肝腎合用，同調(diào)肝脾腎，促進(jìn)正氣漸復(fù)。處方3“全蝎、莪術(shù)、三七、薏苡仁”，破氣活血化瘀之功強(qiáng)，能散結(jié)通絡(luò)、解毒攻毒，佐以健脾滲濕，此組藥物均具有抗腫瘤作用[19-21]，可用于腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者。處方8和9 中主要藥物為蒲公英、金銀花、苦參等清熱解毒藥，現(xiàn)代藥理研究，均具有一定抗病毒作用[22]，多用于人乳頭瘤病毒（HPV）感染患者。處方15、16 均為補(bǔ)益肝腎之品加上清熱解毒抗癌之類，比較符合蔣益蘭教授的臨床用藥特點(diǎn)。

名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)已經(jīng)進(jìn)入大數(shù)據(jù)和人工智能化的時(shí)代，通過(guò)全面挖掘名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，可以提煉出蘊(yùn)藏的新理論、新知識(shí)、新方法。本次研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）對(duì)蔣益蘭教授治療婦科惡性腫瘤用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘，初步總結(jié)和分析了其用藥經(jīng)驗(yàn)，并發(fā)掘了新的藥物組合及新處方，為臨床治療婦科惡性腫瘤提供新思路和新方向。但是蔣益蘭教授在治療婦科惡性腫瘤時(shí)也強(qiáng)調(diào)內(nèi)外同治，多配合中藥沖洗、熏蒸、坐浴等法，因此仍需結(jié)合臨床，更全面的分析和總結(jié)蔣益蘭教授治療婦科惡性腫瘤的用藥經(jīng)驗(yàn)，并在臨床實(shí)踐中進(jìn)行檢驗(yàn)。