急性腦梗死患者rt-PA治療后并發腦出血的高危因素*

王蕾，蘇勇，王彬，李臻琰

(1.彭州市人民醫院 神經內科，四川 彭州 611930；2.彭州市人民醫院 重癥醫學科，四川 彭州 611930; 3.成都市第六人民醫院 神經內科，四川 成都 610000；4.中南大學湘雅醫院 神經外科，湖南 長沙 410008)

急性腦梗死指腦部供血突然中斷，導致腦組織急性壞死[1]。腦梗死急性發作的原因主要是由于動脈粥樣硬化形成血栓[2]。腦梗死患者臨床癥狀常表現為起病急、頭暈、耳鳴、昏迷。在我國心腦血管疾病中，急性腦梗死發病率、復發率及死亡率均居高位[3]。臨床治療急性腦梗死可采用溶栓治療、常規治療。常規治療是給予降顱內壓、血壓、吸氧等治療；溶栓治療是對發病3～6 h的患者立即給予重組組織型纖溶酶原激活劑(Recombinant tissue type plasminogen activator，rt-PA)靜脈或動脈溶栓，其中靜脈溶栓較為常用[4]。但國內目前rt-PA溶栓治療的整體使用率不高，這可能是由于rt-PA雖然具有強溶解血栓能力，但同時會導致治療后并發腦出血等情況[5]。腦出血是rt-PA治療后最危險的并發癥，可影響患者預后，出血量過大還可能增加患者梗死面積[6]。為減輕rt-PA治療后腦出血等并發癥的發生率，需對影響腦出血的因素進行詳細分析，制定預防并及時處理并發癥的有效措施，以減少并發癥、降低死亡風險。本研究對急性腦梗死患者發病后6 h內給予rt-PA治療，觀察治療后腦出血發生風險，并探究與腦出血有關的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月—2019年2月在就診的急性腦梗死并接受rt-PA治療的患者56例。納入標準：(1)均為發病6 h內，且入院時腦梗死癥狀持續超過30 min；(2)年齡18～75歲；(3)符合急性缺血性腦梗死診斷標準[7]；(4)CT檢查顯示無顱內出血癥狀；(5)近3月內未有腦梗死病史。排除標準：(1)治療前CT檢查顯示梗死病灶內有高密度顱內出血，且存在占位效應；(2)蛛網膜下腔出血；(3)美國國立衛生研究院卒中量表(NIH stroke scale，NIHSS)評分>20分；(4)近1月內接受過大型手術；(5)心肝腎功能嚴重不全；(6)溶栓前48 h內注射過肝素、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)>1.5 s、血小板計數<100×109/L、收縮壓>180 mmHg、空腹血糖<2.77 mmol/L或>6.50 mmol/L；(7)妊娠及哺乳期婦女；(8)對本研究使用的rt-PA過敏。56例患者年齡37～72歲、平均(58.83±6.37)歲，男27例、女29例，平均發病至接受rt-PA治療時間(4.23±0.15)h，其中28例<3 h、22例3～4.5 h、6例4.5～6 h。本研究獲醫院倫理委員會批準，所有患者及家屬對本研究內容充分知曉并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法及分組

溶栓方法參照rt-PA治療專家共識，給予rt-PA(通用名瑞替普酶，北京愛德藥業，國藥準字S20030095，15.0 mU)的劑量為0.9 mg/kg，計算每位患者所需的總劑量并控制在90 mg以內，將總前10%劑量通過靜脈內推注給藥，后90%通過靜脈滴注給藥，滴注時間1 h，給藥完成24 h后根據患者具體情況給予抗血小板藥物[8]。溶栓后腦出血分型參照朱潤秀等[9]報道，分為非癥狀性出血與癥狀性出血。非癥狀性出血包括出血性腦梗死、腦實質血腫；出血性腦梗死CT顯示在梗死邊緣點狀出血且無占位效應的為I型、梗死灶內點狀出血且無占位效應的為II型，腦實質血腫CT顯示血腫面積<1/3梗死面積且有輕微占位的為I型、血腫面積>1/3梗死面積且有明顯占位的為II型。溶栓后7 d內NIHSS評分>4分、CT檢查高密度出血灶體積>30 %梗死面積且有明顯占位的為癥狀性腦出血。

1.3 觀察指標

(1)收集所有患者溶栓前、溶栓完成后早期即24 h、72 h、5 d、7 d的NIHSS評分結果進行比較。NIHSS評分標準：評分越低表示腦梗死嚴重程度越小，0～1分為正常、2～4分為輕度腦梗死、5～15分為中度腦梗死、16～20分為中重度腦梗死、>20分為重度腦梗死，以>4分為有明確神經功能損傷[10]。(2)收集所有患者溶栓完成后遠期1月、3月、6月后(即溶栓后遠期)的NIHSS評分、巴氏量表指數(Barthel Index)評分結果(考慮到患者溶栓前幾乎無獨立生活能力，因此不對溶栓前患者Barthel指數進行評估)；Barthel指數評分越低表示獨立生活能力越差，>60分為獨立生活能力良好、41～60分為獨立生活能力中等、20～40分為獨立生活能力較差、<20分為獨立生活能力極差[11]。(3)根據腦出血分型判斷標準，分析溶栓后36 h內腦出血發生情況。(4)根據腦出血發生情況分為并發癥狀性、非癥狀性腦出血與未并發腦出血組，分析患者臨床資料，包括入院時的起病至到院就診時間、起病至接受溶栓時間、吸煙史、是否有糖尿病、高血壓、心力衰竭、心房顫動病史，溶栓前及溶栓后24 h血糖、血壓，溶栓前CT顯示的梗死面積特征(梗死面積大、中、小由患者主治醫師評估)。(5)對并發癥狀性、非癥狀性腦出血進行多因素分析。

1.4 統計學分析

通過SPSS 23.0軟件進行數據分析，計量資料多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Snk-q檢驗，計數資料采用χ2檢驗。多因素分析采用Logistic回歸分析法。以P<0.05表示比較差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 溶栓前、溶栓后早期NIHSS評分

溶栓治療24 h時NIHSS 2～4分患者比例明顯高于溶栓前，溶栓72 h時2～4分患者比例明顯高于溶栓24 h時，差異有統計學意義(P<0.05)；溶栓5 d時2～4分患者比例與溶栓72 h時比較差異無統計學意義(P>0.05)；溶栓7 d時0～1分患者比例明顯高于溶栓5 d時，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 溶栓前、溶栓后早期NIHSS評分比較

2.2 溶栓后遠期NIHSS評分與Barthel指數評分

在溶栓后1月時，有1例患者并發腦出血死亡，判斷為NIHSS評分>20分，不評估Barthel指數。溶栓后遠期不同時間點NIHSS各評分段、Barthel指數各評分段比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 溶栓后遠期NIHSS評分、Barthel指數評分比較

2.3 溶栓后腦出血

溶栓后36 h共有13例患者并發腦出血，6 h內2例、6～12 h 4例、12～24 h 5例、24～36 h 2例。溶栓后腦出血發生情況：非癥狀性出血8例(14.29 %)、癥狀性出血5例(8.23 %)。未并發腦出血43例(76.79 %)。

2.4 并發癥狀性、非癥狀性腦出血與未并發腦出血患者臨床資料比較

非癥狀性出血及癥狀性出血患者平均年齡、溶栓后血糖、收縮壓高于未并發腦出血患者(P<0.05)；癥狀性出血患者平均年齡高于非癥狀性出血患者(P<0.05)，起病至就診時間高于非癥狀性出血患者及未并發腦出血患者(P<0.05)，起病至接受溶栓時間、溶栓前收縮壓、溶栓前后大梗死面積、溶栓后NIHSS評分高于未并發腦出血患者(P<0.05)。見表3。

表3 癥狀性、非癥狀性腦出血患者與未并發腦出血患者臨床資料比較

2.5 并發癥狀性、非癥狀性腦出血多因素分析

將癥狀性出血患者與非癥狀性出血患者在表4中與未合并腦出血患者比較有統計學意義的指標納入多因素分析。結果顯示平均年齡過大、溶栓后24 h收縮壓高是發生非癥狀性出血的危險因素(P<0.05)；平均年齡過大、起病至接受溶栓時間過長、溶栓前大梗死面積、溶栓后24 h收縮壓高、溶栓后24 h NIHSS評分>4分是發生癥狀性出血的危險因素，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 并發癥狀性、非癥狀性腦出血多因素分析

3 討論

急性腦梗死起病急，常于患者休息時發病，在發病后短期內各臨床癥狀及實驗室指標即可達到高峰[12]。因此急性腦梗死一旦發生需要立即就診治療，切忌拖延。rt-PA是美國FDA唯一批準使用的急性腦梗死后溶栓治療藥物[13]。已有國內研究證實，rt-PA溶栓治療可在短時間內明顯改善急性腦梗死患者臨床癥狀，提高患者生存質量[14]。rt-PA溶栓的主要機制是其中的絲氨酸蛋白酶可激活纖維蛋白溶酶原，使其轉化為纖溶酶，纖溶酶能促進血液中的纖維蛋白溶解，從而使血栓溶解[15]。正常血管內皮細胞是可產生絲氨酸蛋白酶的[16]，但在正常情況下內源性的絲氨酸蛋白酶對纖維蛋白溶酶原的親和力不足，因此給予外源性rt-PA補充有助于提高絲氨酸蛋白酶對激活纖維蛋白溶酶原效應的活性，增強其纖溶強度。但rt-PA溶栓治療后可能引起顱內出血，降低治療療效，甚至增加死亡風險[17]。因此臨床中會因考慮腦出血風險而貽誤患者急診就醫后的rt-PA最佳應用時間。腦出血雖然是rt-PA治療后最嚴重的并發癥，但在同樣條件下給予同等劑量的rt-PA注射后，由于患者體內生化機制不同，并不是在所有急性腦梗死患者都會發生腦出血，因此探究rt-PA治療后發生腦出血的危險因素，有利于在溶栓前針對不同患者具體病情進行療效評估，從而降低臨床rt-PA治療后腦出血發生率[18]。

本研究中56例急性腦梗死患者在給予rt-PA溶栓后24 h NIHSS評分2～4分患者占比較溶栓前明顯升高，在溶栓后72 h持續明顯升高，溶栓后5 d升高不明顯，溶栓后7 d 0～1分患者占比明顯升高，這一結果提示rt-PA治療后，在溶栓后24 h、72 h即可發揮顯著降低腦梗死嚴重程度的作用，這一作用在溶栓7 d后最為明顯。進一步對患者溶栓后遠期NIHSS評分及Barthel指數進行評估，發現溶栓后1月、3月、6月后NIHSS評分0～1分患者占比呈持續升高狀態，Barthel指數41～60分占比也呈持續升高狀態，證實rt-PA治療可明顯改善急性腦梗死患者生存質量。溶栓后1月時有1例并發腦出血患者因病情過重死亡，分析死亡原因發現主要是由于腦梗死面積過大、接受溶栓不及時造成的。56例患者中治療后腦出血發生率為23.21 %，其中8例為非癥狀性出血、5例為癥狀性出血。非癥狀性腦出血是血管阻塞后再通的自然狀態，反映血液再灌注，一般對預后不產生不良影響[19]。本研究中僅有5例癥狀性出血患者，這表示大部分患者在rt-PA治療后的預后可能較好。為對這13例患者并發腦出血的危險因素進行分析，本研究統計了每位患者臨床一般資料、實驗室指標等特征，結果顯示腦出血患者的平均年齡大于未并發腦出血的患者，其中并發癥狀性腦出血的患者平均年齡較大。癥狀性腦出血患者的起病至就診時間、起病至接受溶栓時間也較長。溶栓前癥狀性出血患者收縮壓較高，且均為大梗死面積；溶栓后兩種腦出血類型的患者血糖及收縮壓較未并發腦出血患者而言仍較高，且癥狀性腦出血中均為NIHSS評分>4分的患者，大數為中或小梗死面積。提示平均年齡過大、起病至就診時間過長、起病至接受溶栓時間過長、溶栓前梗死面積大、溶栓前后血壓偏高、溶栓后血糖偏高及溶栓后NIHSS評分>4分可能是急性腦梗死患者rt-PA治療后并發腦出血的危險因素。對并發不同類型腦出血的危險因素進行詳細區分并進行多因素分析后發現，平均年齡過大、溶栓后24 h收縮壓偏高是發生非癥狀性出血的獨立危險因素；平均年齡過大、起病至接受溶栓時間過長、溶栓前大梗死面積、溶栓后24 h收縮壓偏高、溶栓后24 h NIHSS評分>4分是發生癥狀性出血的獨立危險因素。分析其原因，可能是由于平均年齡大的患者本身血管彈性就較小，血管可能已處于硬化、變性情況，因此在溶栓治療后易發生腦出血。本研究中已排除>180 mmHg的患者，故溶栓前收縮壓在多因素分析后顯示于腦出血無明顯關系，溶栓后24 h收縮壓屬于獨立危險因素，表明在溶栓治療后早期控制患者血壓十分重要。rt-PA治療是有明確時間窗規定的，起病6 h后不建議接受溶栓，最好在3 h內溶栓，越早接受溶栓的有效性越好。溶栓前梗死面積過大表示患者需要再灌注的組織更多，此類患者常伴有腦淤血、腦水腫，血管通透性較大，當給予溶栓后血管被快速再灌注，極易至腦出血。NIHSS評分越高表示腦梗死越嚴重[20]，溶栓治療后24 h內NIHSS評分仍>4分的患者表示仍有明顯神經功能缺損，腦出血發生風險隨之升高。

綜上所述，平均年齡過大、溶栓后24 h收縮壓偏高是急性腦梗死患者rt-PA溶栓治療后并發腦出血的獨立危險因素，另外，起病至接受溶栓時間過長、溶栓前大梗死面積及溶栓后24 h NIHSS評分>4時并發癥狀性腦出血的獨立危險因素。也有研究表示高血糖等于腦出血發生也密切相關，本研究中未得到血糖與腦出血發生的關系，可能是由于回顧性分析納入的患者樣本量不足，后續可通過增加腦出血患者樣本量，探究更多因素與腦出血發生的關系。此外，由于本研究納入了部分4.5～6 h內接受rt-PA治療的患者，對實驗結果可能會產生一定誤差，因此后續還需通過約束接受溶栓時間，探討不同時間段對溶栓治療后腦出血風險的影響。