多囊性卵巢綜合征患者AMH水平與性激素水平及妊娠結局的關系*

蒲秀敏，鄧玉艷，黃勇，嚴俊，謝曉琴，萬丹

(1.成都市第三人民醫院 婦產科，四川 成都 610000；2.重慶市中醫院 婦科，重慶 404100)

多囊性卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內分泌紊亂綜合征，是生育期婦女月經紊亂的常見原因之一，嚴重影響患者生殖功能，并增加子宮肌瘤、子宮腺肌瘤及子宮肉瘤等雌激素依賴性腫瘤疾病及心血管疾病風險[1-2]。抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone, AMH)屬組織生長因子β超家族，可發揮抑制卵巢卵泡發育的作用，是評估卵巢儲備功能、體外受精效果的重要指標[3-4]。近年有研究報道PCOS患者AMH呈高水平狀態，并與PCOS患者睪酮、卵巢體積等密切相關[5]。關于AMH與PCOS患者性激素水平、妊娠結局的關系類報道并不少見，但不同報道結論存在差異，尤其是AMH與妊娠結局的關系[6-7]；如李軼等[8]報道，AMH與體外受精(IVF)-卵胞漿內單精子顯微注射(ICSI)(IVF/ICSI)患者卵竇泡數量、可利用胚胎數等正相關，但其與妊娠結局并無明顯關聯；而謝言信等[9]報道AMH是影響人工授精患者妊娠結局的獨立影響因素之一。因此，本研究著重探究PCOS患者AMH水平與性激素、妊娠結局的關系，以期為PCOS的臨床診治提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年6月—2020年2月在輔助生殖中心就診的PCOS患者納入PCOS組。納入標準：(1)符合PCOS診斷要求[10]，(2)年齡21～35歲，(3)既往無子宮、卵巢手術史，(4)均首次接受首次接受IVF/ICSI。排除標準：(1)合并子宮內膜異位癥患者，(2)合并宮腔粘連患者，(3)臨床資料缺失不能滿足本次研究患者，(4)非首次接受IVF-ICSI助孕治療患者。最終納入95例，年齡21～35歲、平均(26.12±2.99)歲，身體質量指數(body mass index,BMI)為(25.01±3.45)kg/m2，肥胖[BMI 為30～35 kg/m2)]14例、代謝綜合征41例、穩態模型胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment-insulin resistance index,HOMA-IR)≥2.8的患者46例。代謝綜合征診斷標準[8]：中心性肥胖、腰圍≥80 cm及合并以下4項中的任意2項，(1)甘油三酯(triglycer-ide,TG)≥1.7 mmol/L或已接受治療、(2)高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)1.29 mmol/L或已接受治療、(3)血壓≥130/85 mmHg(已診斷為高血壓或已接受治療)、(4)空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)≥ 5.6 mmol/L(已診斷為糖尿病或已接受治療)。

1.2 方法

1.2.1取血液標本檢測性激素水平 所有患者于接受IVF/ICSI之前的經周期第3天[口服達英-35(OC)前]抽取空腹靜脈血3 mL置于無菌玻璃離心管，37 ℃溫箱放置30 min后，2 000 r/min條件下離心10 min，分離血清置于1.5 mL EP管、-80 ℃保存；血清AMH水平檢測采用酶聯免疫吸附法(ELISA)法，試劑盒購自美國DESL公司；促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、FSH/LH、睪丸酮(Testosterone,T)及雌二醇(estradiol,E2)水平檢測采用化學發光免疫分析法，試劑盒購自武漢明德生物科技股份有限公司。

1.2.2IVF/ICSI 研究對象于月經周期第5天口服OC，1片/d，持續21 d；使用OC第15天起，開始皮下注射促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa, 達必佳)14～18 d，0.05 mg/d；達到垂體降調節后，啟動外源性促性腺激素(gonadotropin,Gn)、重組人促卵泡激素(Gonal-F，果納芬，75 IU/支)。雙側卵巢內直徑達18 mm以上的卵泡數超過3個時，于當日20 ∶00～22 ∶00肌注絨毛膜促性腺激素(Chorionic gonadotropin ,HCG)10 000 IU，36 h后陰道超聲引導下穿刺取卵，行體外受精胚胎移植(in vitro fertilization embryo transfer,IVF-ET)。嚴格參照中心胚胎實驗室標準進行胚胎培養，取卵后第3天超聲引導下行胚胎移植；自取卵日肌肉注射黃體酮40 mg，取卵后第2天改用肌肉注射黃體酮60 mg/d進行黃體支持；移植后第14 天應用化學發光免疫法測定血β-hCG水平，若β-hCG>50 IU/L則繼續予以黃體支持，移植后第4周接受陰道超聲檢查，宮腔內發現孕囊則提示臨床妊娠。垂體降調節標準：FSH<5 IU/L、LH<5 IU/L、E2<50 ng/L。

1.3 觀察指標

記錄AMH水平并依據AMH水平分組，比較不同AMH水平的PCOS患者FSH、LH、FSH/LH、T及E2水平；統計不同AMH水平的PCOS患者的臨床妊娠率，收集患者年齡、肥胖比例、代謝綜合征比例、胰島素抵抗、Gn用量、控制性促排卵(controlled ovarian stimulation,COS)天數、獲卵數、可移植胚胎數及中重度卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)等資料。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 AMH水平分析及分組

95例PCOS患者月經第3天的AMH水平為3.36～13.70 μg/L，中位數(25%，75%)為6.04(4.68，9.41)；AMH<4.68 μg/L的 33例(34.74%)患者納入低AMH組，AMH 4.68～9.41 μg/L 的31例(32.63%)患者納入中AMH組、AMH >9.41 μg/L 的31例(32.63%)例患者納入高AMH組。

2.2 不同AMH水平的PCOS患者性激素水平

結果顯示，3組PCOS患者基礎FSH、基礎LH、LH/FSH及E2比較，差異有統計學意義(P<0.05)；T水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；高AMH組患者基礎FSH、基礎LH低于中AMH組，FSH/LH低于低AMH組，E2低于低AMH組和中AMH組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同AMH水平的PCOS患者基礎性激素水平比較

2.3 不同AMH水平的PCOS患者妊娠結局

結果顯示，95例PCOS患者中，49例(51.58%)獲得臨床妊娠，低AMH組19例(57.58%)、中AMH組18例(58.06%)、高AMH組12例(38.71%)，不同AMH水平的PCOS患者妊娠結局比較差異無統計學意義(χ2=5.271，P=0.071)。

2.4 不同AMH水平的PCOS患者一般資料及促排卵情況比較

結果顯示，高AMH組Gn用量低于低AMH組、差異有統計學意義(P<0.05)，但與中AMH組比較差異無統計學意義(P>0.05)；且高AMH組可移植胚胎數低于低AMH組及中AMH組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同AMH水平的PCOS患者一般資料及促排卵情況比較

2.5 PCOS患者血清AMH水平與性激素、妊娠結局的相關性分析

以差異有統計學意義選項基礎FSH(原值)、基礎LH(原值)、LH/FSH(原值)、E2(原值)、Gn用量(原值)及可移植胚胎數(原值)為因子，AMH(原值)為因變量行多元線性回歸分析，結果顯示PCOS患者AMH水平與基礎FSH、LH、E2顯著相關(P<0.05)。見表3。

表3 PCOS患者血清AMH水平與性激素、妊娠結局的相關性分析

3 討論

PCOS是嚴重影響女性生殖功能的內分泌綜合征，其引起的內分泌紊亂也在一定程度上增加了雌激素依賴性腫瘤疾病及心血管疾病風險[11-12]。AMH作為卵泡竇卵細泡的顆粒細胞分泌的活性因子，參與性腺發育過程，是反映卵巢儲備功能的標志物，主要抑制卵泡發育，在與PCOS相關的無排卵的病生理過程中發揮重要作用[13]。Jacob等[14]報道AMH可作為反映PCOS病情嚴重程度的敏感指標，但具體的區分截斷值仍有待進一步探究。本研究顯示，95例PCOS患者月經第3天的AMH水平為6.04(4.68，9.41)；基于當前關于AMH的截斷值尚無統計標準，本研究依據中位數(25%，75%)，將AMH分低<4.68 μg/L)、中(4.68～9.41 μg/L)、高(>9.41 μg/L)三個水平，其中34.74%的患者<4.68 μg/L、32.63%的患者為4.68～9.41 μg/L、32.63%的患者>9.41 μg/L。

研究發現，不同AMH水平的PCOS患者的T水平比較差異雖無統計學意義；但高AMH組基礎FSH、基礎LH低于中AMH組，FSH/LH低于低AMH組，E2低于低AMH組、中AMH組。提示高AMH水平患者具更低的基礎FSH、基礎LH、FSH/LH及E2水平。而在妊娠結局上，3組患者臨床妊娠率分別為57.58%、58.06%及38.71%，高AMH組略低，但差異并無統計學意義。本研究對3組患者的其他資料進行比較，結果顯示，高AMH組所使用的Gn用量明顯較低AMH組、中AMH組增加，而可移植胚胎數也明顯更少，與文獻報道一致[15-16]。提示PCOS患者AMH值或與基礎FSH、基礎LH、FSH/LH、E2水平及Gn用量、可移植胚胎數存在一定關聯，但與妊娠結局的關系仍有待探究?；诖?，本研究進一步開展多元線性回歸分析探究AMH與PCOS患者性激素、妊娠結局的關系。

多元線性回歸分析顯示，PCOS患者AMH值與基礎FSH、LH、E2顯著負相關，但與FSH/LH無明顯相關性。這與方春霞等[17]的報道結論存在差異，其指出高AMH、低AMH組患者的LH、LH/FSH并無顯著差異，但T與AMH水平顯著相關(r=0.281，P<0.05)。而王利娟等[18]雖報道PCOS患者血清AMH與T無明顯相關性，但指出AMH與E2呈顯著負相關，這與本研究相似。唐玲麗等[19]則報道，PCOS患者AMH水平與LH、T、LH/SH均呈顯著正相關性關系。由此可見，不同研究所報道的PCOS患者AMH與性激素水平的相關性存在較大差異，分析或因血樣本采集時間、AMH水平的截斷值等多因素有關，因此PCOS患者AMH水平與性激素的關系仍有極大深入探究空間。但在PCOS患者AMH與妊娠結局的關系上，李惠敏等[20]報道AMH與臨床妊娠結果并無明顯關聯，不能作為預測臨床妊娠結局的指標，這與本研究結論相似。分析可能因PCOS患者臨床妊娠的影響因素繁雜有關。

綜上所述，PCOS患者AMH水平與基礎FSH、基礎LH及E2水平存在顯著相關性，但基于本研究局限性，數據的代表性尚存欠缺，且為回顧性分析，PCOS患者AMH水平與性激素、妊娠結局的關系仍有待采集大樣本量后持續補充及完善。