獲得性免疫缺陷綜合征合并隱球菌性腦膜炎預(yù)后影響因素分析*

涂文瑤，何娟，龍海，吳君，梁躍東,**

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 感染科，貴州 貴陽 550004；2.貴陽市公共衛(wèi)生救治中心 艾滋病科，貴州 貴陽 550004)

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)侵入機(jī)體后導(dǎo)致T細(xì)胞免疫功能缺陷為主的一種免疫系統(tǒng)缺陷病，易引起各種機(jī)會(huì)性感染[1]。隱球菌性腦膜炎(cryptococcal meningitis,CM)是AIDS患者常見的機(jī)會(huì)性感染[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球3 670萬例HIV感染者中每年約有96萬例感染CM，在一些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒和抗真菌治療條件有限的地區(qū)，AIDS合并CM死亡率可高達(dá)60%[3]；如未經(jīng)抗真菌治療，死亡率可達(dá)100%[4]；即使在發(fā)達(dá)地區(qū)，AIDS合并CM 死亡率也可達(dá)15%～25%[5-6]。AIDS合并CM的首發(fā)癥狀沒有特異性，臨床常發(fā)生誤診和漏診、導(dǎo)致患者錯(cuò)過最佳治療時(shí)間。對(duì)AIDS合并CM不同預(yù)后影響因素的研究，有助于個(gè)體化、有針對(duì)性的治療，在一定程度上降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。探索AIDS合并CM臨床流行病學(xué)特征及預(yù)后影響因素，是早期識(shí)別疾病、及時(shí)對(duì)癥治療及降低該病發(fā)病率的關(guān)鍵[7]。目前，關(guān)于AIDS合并CM患者臨床特征及預(yù)后影響因素的研究較少，因此，本研究對(duì)137例AIDS合并CM患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討AIDS合并CM患者的臨床特征及預(yù)后影響因素，為進(jìn)一步提高AIDS合并CM的早期診斷率，及時(shí)制定全面、合理的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月1日—2019年12月31日收治的AIDS合并CM共213例患者的病歷資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：AIDS診斷符合《中國艾滋病診療指南(2018版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，CM診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]為腦脊液隱球菌墨汁染色涂片、腦脊液培養(yǎng)及腦脊液CrAg檢測(cè)三項(xiàng)中任意一項(xiàng)陽性即可診斷。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)納入213例患者，排除重復(fù)住院病人11例、合并病毒性腦膜炎9例、合并結(jié)核性腦膜炎12例、合并化膿性腦膜炎8例、合并其他惡性腫瘤2例及臨床資料不齊患者34例，最終納入研究137例，其中男112例、女25例，年齡10～85歲，平均(42.73±13.79)歲。

1.2 方法

1.2.1分組 采用對(duì)患者病歷資料的查閱、艾滋病門診隨診記錄及電話回訪相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間從首次診斷為AIDS合并CM至死亡之日或結(jié)束隨訪之日止，于2020年6月30日結(jié)束隨訪。根據(jù)隨訪結(jié)束時(shí)生存狀況(生存/死亡)將137例患者分為生存組(111例)和死亡組(26例)。

1.2.2觀察指標(biāo) 收集137例患者年齡、性別、臨床癥狀(頭痛、發(fā)熱、嘔吐及意識(shí)障礙)、影像學(xué)檢查(胸部CT、頭顱CT或MRI)及血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、降鈣素原、血(1,3)-β-D葡聚糖、細(xì)菌內(nèi)毒素、血液CrAg陽性率、CD4+T淋巴細(xì)胞、HIV病毒載量、腦脊液氯化物、腦脊液葡萄糖及腦脊液蛋白指標(biāo)。所有實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查入院3 d內(nèi)完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Excel 2013收集數(shù)據(jù)，SAS 9.4統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用n(%)表示，組間計(jì)數(shù)資料單因素分析采用χ2或Fisher精確概率檢驗(yàn)，采用多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，確定AIDS合并CM的獨(dú)立預(yù)后影響因素。Kaplan-Meier法測(cè)定患者生存率，Log-rank檢驗(yàn)各影響因素差異的顯著性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AIDS合并CM情況

截止2020年6月30日隨訪結(jié)束，共納入137例患者，隨訪率為100%，隨訪時(shí)間(25.33±15.64)個(gè)月，年齡10～85歲、平均(42.73±13.79)歲，；死亡組26例、占19.00%，生存組111例、占81%，單因素分析結(jié)果顯示：2組AIDS合并CM患者的年齡、CD4+T淋巴細(xì)胞、HIV病毒載量、血(1,3)-β-D葡聚糖及血液CrAg陽性率等因素比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。性別、入院癥狀、影像學(xué)檢查、單核細(xì)胞數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、降鈣素原、細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)、腦脊液氯化物、腦脊液葡萄糖及腦脊液蛋白等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 AIDS合并CM患者臨床特征的單因素分析[n(%)]

2.2 AIDS合并CM患者多因素COX分析

以患者預(yù)后(0=死亡，1=生存)為因變量，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(年齡、CD4+T淋巴細(xì)胞、HIV病毒載量、血(1,3)-β-D葡聚糖及血液CrAg陽性率)納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析,結(jié)果顯示患者年齡(HR=4.375,95%CI為1.855～10.319,P=0.001)、CD4+T淋巴細(xì)胞(HR=4.110,95%CI為2.351～12.553,P=0.013)、HIV病毒載量(HR=5.040，95%CI為1.119～22.699，P=0.035)及血液CrAg陽性(HR=8.135,95%CI為2.353～26.113,P=0.001)是AIDS合并CM獨(dú)立預(yù)后影響因素，見表2。

表2 影響AIDS合并CM患者預(yù)后的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果

2.3 不同AIDS合并CM患者的生存分析

截至2020年6月30日，共隨訪137例患者，隨訪率為100%，隨訪時(shí)間(25.33±15.64)個(gè)月。隨訪患者中26例死亡(含院內(nèi)死亡及院外死亡)，獲得隨訪的患者1 年、2年及3年生存率分別為91.2%、84.6%及83.8%，平均生存時(shí)間為(52.27±1.89)個(gè)月(95%CI為48.55～55.99)。Log-rank檢驗(yàn)及Kaplan-Meier法測(cè)定的生存曲線顯示：患者年齡、CD4+T淋巴細(xì)胞、HIV病毒載量及血液CrAg檢測(cè)對(duì)生存率均有影響(P<0.05)，年齡≥50歲、CD4+T淋巴細(xì)胞<50個(gè)/μL、HIV病毒載量≥1×107拷貝/L及血液CrAg陽性這4種影響因素可導(dǎo)致患者整體生存率明顯下降，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。見圖1。

注：A為不同年齡AIDS合并CM患者生存曲線，B為不同CD4+T淋巴細(xì)胞AIDS合并CM患者生存曲線，C為不同HIV病毒載量AIDS合并CM患者生存曲線，D為血液隱球菌抗原陽性和陰性AIDS合并CM患者生存曲線

3 討論

CM是由隱球菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)深部真菌病，是AIDS常見的機(jī)會(huì)性感染之一，現(xiàn)已成為艾滋病患者住院和死亡的一個(gè)重要原因，AIDS合并CM患者病情較重，治療療程長，死亡率高[2]。其誤診、診斷不及時(shí)是導(dǎo)致AIDS合并CM患者高死亡率的原因之一[10]，因此探究AIDS合并CM臨床流行病學(xué)及預(yù)后影響因素，有助于早期識(shí)別疾病，為臨床干預(yù)尋找好的突破口，進(jìn)而改善患者預(yù)后，降低死亡率。

隱球菌易侵犯免疫功能受損的宿主，尤其是AIDS患者，當(dāng)隱球菌侵入患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起CM時(shí)，其因感染的嚴(yán)重程度和患者的免疫狀況不同而引起不同的臨床癥狀[11]。研究發(fā)現(xiàn)AIDS合并CM患者最常見的臨床癥狀為頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐及意識(shí)障礙[12-14]，本研究的患者也大多以頭痛、發(fā)熱、嘔吐及意識(shí)障礙等臨床癥狀就診。但在臨床，這些臨床癥狀也出現(xiàn)在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者[7,14]，在預(yù)測(cè)AIDS合并CM方面缺乏特異性。提示臨床醫(yī)生更應(yīng)該重視出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、嘔吐及意識(shí)障礙等癥狀的患者，盡早進(jìn)行血漿及腦脊液檢查，盡可能避免漏診、誤診CM，為AIDS合并CM患者提供及時(shí)的治療，以改善患者預(yù)后，降低病死率。

AIDS合并CM患者預(yù)后受多方面因素影響，長期累計(jì)生存率較低。本研究的單因素分析結(jié)果顯示：年齡、CD4+T淋巴細(xì)胞、HIV病毒載量、血(1,3)-β-D葡聚糖及血液CrAg陽性是AIDS合并CM預(yù)后影響因素。多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型顯示：年齡、CD4+T淋巴細(xì)胞、HIV病毒載量及血液CrAg陽性是AIDS合并CM獨(dú)立預(yù)后影響因素。經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)及Kaplan-Meier法測(cè)定的生存曲線證實(shí)AIDS合并CM患者整體生存率低，年齡≥50歲、CD4+T淋巴細(xì)胞<50個(gè)/μL、HIV病毒載量≥1×107拷貝/L及血液CrAg陽性可導(dǎo)致患者整體生存率明顯下降，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。魯雁秋和魯夢(mèng)舒等[15-16]對(duì)AIDS合并CM患者預(yù)后影響因素的研究也發(fā)現(xiàn)年齡是AIDS合并CM患者預(yù)后影響因素，支持本研究結(jié)果。提示醫(yī)務(wù)人員臨床上須重視高齡AIDS患者CM的早期診斷。CD4+T淋巴細(xì)胞是具有免疫功能的T輔助細(xì)胞，是一種能直接反應(yīng)機(jī)體免疫力的指標(biāo)。Tugume等[17]研究發(fā)現(xiàn)在AIDS合并CM患者中，高CD4+T淋巴細(xì)胞比CD4+T淋巴細(xì)胞<50個(gè)/μL預(yù)后好。魯夢(mèng)舒等[16]對(duì)80例AIDS合并CM患者的預(yù)后影響因素研究發(fā)現(xiàn)及HIV病毒載量及CD4+T淋巴細(xì)胞是AIDS合并CM預(yù)后影響因素，本研究與他們研究結(jié)果一致。多因素COX分析顯示CD4+淋巴細(xì)胞及HIV病毒載量是AIDS合并CM的獨(dú)立預(yù)后影響因素，可作為AIDS合并CM預(yù)后判斷和監(jiān)測(cè)療效的重要指標(biāo)。本研究Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果也顯示CD4+T淋巴細(xì)胞<50個(gè)/μL的AIDS合并CM患者生存率明顯低于CD4+T淋巴細(xì)胞≥50/μL患者，HIV病毒載量≥1×107拷貝/L的AIDS合并CM患者預(yù)后明顯較低病毒水平的患者差，可能與HIV病毒能破壞CD4+T淋巴細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致免疫功能嚴(yán)重抑制，機(jī)體的抵抗力下降有關(guān)。因此有學(xué)者建議AIDS合并CM患者在抗真菌治療后4～6周后應(yīng)積極啟動(dòng)抗病毒治療、降低HIV病毒載量、增加CD4+T淋巴細(xì)胞以延緩病情的進(jìn)展[1]。血液CrAg早期檢測(cè)對(duì)快速識(shí)別隱球菌病、及時(shí)抗真菌治療意義重大，可預(yù)防AIDS合并CM患者臨床感染的發(fā)展，是降低死亡率的關(guān)鍵[18-20]。Ssebambulidde等[21]認(rèn)為當(dāng)未做CSF隱球菌墨汁染色涂片及培養(yǎng)或CSF隱球菌墨汁染色涂片及培養(yǎng)均陰性，而血液CrAg陽性時(shí)，提示可能是早期CM。有學(xué)者也認(rèn)為血液CrAg檢測(cè)是降低AIDS合并CM相關(guān)死亡率和發(fā)病率的一種手段，他們建議將血液CrAg檢測(cè)納入HIV治療指南[22]。與他們研究結(jié)果相同，本研究顯示AIDS合并CM患者血液CrAg陽性檢測(cè)率高，對(duì)早期識(shí)別AIDS合并CM診斷有輔助作用。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)血液CrAg陽性患者生存率明顯低于CrAg陰性患者，是AIDS合并CM患者獨(dú)立預(yù)后影響因素，這與Borges等[23]的研究結(jié)果一致，也進(jìn)一步證明了對(duì)AIDS合并CM患者檢測(cè)血液CrAg的必要性。Rhein等[24]報(bào)道，腦脊液(1,3)-β-D-葡聚糖對(duì)診斷深部真菌敏感性高，能輔助AIDS合并CM的早期診斷，當(dāng)腦脊液(1,3)-β-D-葡聚糖>5×105ng/L時(shí)AIDS合并CM患者死亡率增加。Obayashi等[25]也在6例CM死亡患者體內(nèi)檢測(cè)到血漿(1,3)-β-D-葡聚糖，其平均水平高達(dá)5.38×105ng/L。與他們研究結(jié)果相似，本研究在137例AIDS合并CM患者血漿中檢測(cè)到(1,3)-β-D葡聚糖，且濃度有不同程度升高，單因素分析顯示血(1,3)-β-D-葡聚糖是AIDS合并CM患者預(yù)后影響因素，血(1,3)-β-D-葡聚糖>2×105ng/L與不良預(yù)后相關(guān)。目前國內(nèi)外關(guān)于血(1,3)-β-D-葡聚糖濃度高低對(duì)AIDS合并CM預(yù)后影響的研究較少。本研究顯示血(1,3)-β-D-葡聚糖濃度是AIDS合并CM預(yù)后影響因素，但因研究樣本量相對(duì)較少，血(1,3)-β-D-葡聚糖對(duì)AIDS合并CM預(yù)后影響有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，患者年齡、CD4+T淋巴細(xì)胞、HIV病毒載量、血(1,3)-β-D葡聚糖及血液CrAg是影響AIDS合并CM預(yù)后影響因素，其中年齡、CD4+T淋巴細(xì)胞、HIV病毒載量及血液CrAg是獨(dú)立預(yù)后影響因素，臨床上應(yīng)積極加強(qiáng)對(duì)這些影響因素的檢測(cè)、干預(yù)及治療，以降低病死率，提高患者生存質(zhì)量。