HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患兒臨床治愈的影響因素分析

王晴晴 丁潔 王輝

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個嚴重的全球性健康問題，全球約3.6%的人口患有慢性乙型肝炎(CHB)[1]。HBV的傳播途徑主要包括水平傳播和垂直傳播。有些地區嬰兒圍產期的感染來自HBeAg陽性的母親，而有些地區兒童的感染多來自密切接觸HBsAg陽性的患者[2]。2014年我國流行病學調查顯示，1～4 歲、4～14 歲和14～29 歲人群HBsAg檢出率分別為0.32%、0.94%和4.38%，據此推測我國兒童HBV感染者約222萬[3]。

兒童CHB治療的目標與成人相同，都是最大限度抑制HBV DNA的復制，減少肝臟炎癥壞死，逆轉肝臟纖維化從而達到減少肝病進展至肝硬化、肝癌的風險[4]。但因兒童感染HBV后其臨床特點與成人有所不同，目前國內外均沒有明確的針對兒童HBV感染者的診療指南[4]。目前國內外，針對CHB的兒童抗病毒治療的藥物主要包括干擾素(IFN)和核苷(酸)類似物(NAs)，方案也各有不同，包括單用IFN、IFN聯合NAs、干擾素及核苷類似物序貫治療等[4-5]。

本文回顧性分析我院治療的HBeAg陽性的CHB患兒的臨床特點，旨在尋找臨床治愈患兒的預測因素，為CHB兒童的治療，提供臨床證據。

資料和方法

一、研究對象

回顧2011年10月至2019年10月在昆明市第三人民醫院門診及住院部就診的HBsAg陽性的CHB患兒共97例作為研究對象，男性59例，女性38例，年齡為(4.21±3.87)歲。納入病例分為臨床治愈組50例，男性29例，女性21例，年齡為(2.46±1.66)歲；非臨床治愈組47例，男性30例，女性17例，年齡為(7.17±3.68)歲。病例診斷均符合2019版《慢性乙型肝炎防治指南》[5]的標準。排除合并HAV、HCV、HDV、HEV、巨細胞病毒、EB病毒感染、自身免疫性肝炎、脂肪性肝炎、藥物性肝炎、遺傳代謝性肝病等。

二、治療方法及隨訪方法

納入的回顧性研究病例中單用普通干擾素治療12例，普通干擾素或長效干擾素聯合NAs或序貫NAs(拉米夫定/阿德福韋酯/恩替卡韋/替諾福韋酯)治療85例。單用IFN治療的時間在48～96周不等。IFN先聯合核苷類似物治療的時間為48～72周不等，停用IFN后繼續使用核苷類似物治療48～96周不等。IFN序貫核苷類似物治療，先使用IFN治療24～72周不等，停用IFN后再序貫NAs治療72～96周不等。所有患兒均進行門診或住院隨訪，隨訪時間2～3.5年不等。

三、檢測方法及檢測范圍

所有受檢者均空腹采集就診當日或次日肘靜脈血送檢。采用奧林巴斯AU400全自動生物化學儀(購自日本BACKMAN公司)進行總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)等臨床生物化學指標的檢測，檢測正常范圍分別為：2～20.4 mmol/L、5～40 IU/L、5～40 IU/L。采用全自動AmlpliPrep/cobas TaqMan 48系統檢測儀及配套試劑(購自上海羅氏公司)按操作說明書自動擴增并檢測(PCR-熒光法)，進行HBV DNA的檢測，檢測下限為1.0×102IU/mL毫升，HBV DNA<1.0×102IU/mL為陰性。采用羅氏cobas e601全自動電化學發光免疫分析系統，試劑為上海羅氏有限公司的配套試劑(HBsAg的稀釋采用HBsAg-QN DilHepB在相應的平臺強制稀釋)進行HBsAg-QN的檢測，HBsAg-QN<0.05 IU/mL為陰性。

四、統計學處理

結 果

一、臨床治愈組與非臨床治愈組一般資料的比較

臨床治愈組的年齡明顯低于非臨床治愈組，差異有統計學意義(P<0.05)；與非臨床治愈組比較臨床治愈組ALT、TBil的水平明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)；性別、AST、HBsAg-QN的滴度、HBV DNA的水平在兩組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

二、影響HBeAg陽性CHB患兒臨床治愈的因素分析

根據兩組一般資料的對比結果及其臨床上可能影響HBeAg陽性CHB患兒臨床治愈的各因素進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示：性別[比值比(oddsratio，OR)=0.674，95%可信區間(confidenceinterval，CI)：0.210～2.169，P>0.05]、年齡(OR=1.923，95%CI：1.447～2.556，P<0.05)、ALT(OR=0.997，95%CI：0.992～1.002，P>0.05)、TBil(OR=1.094，95%CI：0.945～1.164，P>0.05)、HBsAg-QN(OR=1.000，95%CI：1.000～1.000，P>0.05)、HBV DNA(OR=0.940，95%CI：0.577～1.531，P>0.05)。結果提示：年齡是影響HBeAg陽性CHB患兒臨床治愈的獨立因素。見表2。

表1 臨床治愈組與非臨床治愈組一般資料比較

表2 影響HBeAg陽性CHB患兒臨床治愈的因素分析

討 論

近年來，我國通過對新生兒計劃免疫接種乙肝疫苗，顯著降低了兒童HBV的感染率，但是由于我國人口基數龐大，CHB患兒仍較多，部分甚至可以發展為肝硬化[6]。因此對于兒童CHB的防治任務依然艱巨。

兒童感染HBV的自然史可分為4個期，即免疫耐受期、免疫活動期、非活動攜帶狀態和再活動期。免疫活動期和再活動期需要啟動抗病毒治療[4]。目前各國對于兒童CHB的治療沒有明確的指南出臺，因此對于兒童CHB何時開始治療、哪些因素影響臨床治療效果及預后等問題還處于摸索階段[6]。

國內外有研究表明，使用干擾素或干擾素聯合拉米夫定治療HBeAg陽性或陰性的CHB患兒時，患兒年齡越小療效越好[7-10]。也有報道提示，對于CHB兒童抗病毒治療HBsAg清除率與年齡及性別相關，5歲以前治療能獲得更高的HBeAg和HBsAg的清除率[11-13]。本研究發現臨床治愈組的年齡明顯低于非臨床治愈組,差異有統計學意義，與上述報道相符。

國內有研究報道，血清ALT及TBil水平的高低對 IFN-α治療的療效有一定的影響。血清ALT及TBil水平較高的患兒，治療效果更好[14,15]。本研究發現，與非臨床治愈組比較臨床治愈組ALT、TBil的水平明顯升高，差異有統計學意義。

國內有研究表明，患兒的年齡對IFN-α 治療應答有關系，提示年齡也是一個可能影響抗病毒治療療效的因素[14]。國內外多項研究也提示，對于兒童CHB抗病毒治療的療效與年齡相關，年齡越小，效果越好，從而反映出年齡是影響CHB患兒治療效果的因素[8-12]。本研究提示，年齡是影響HBeAg陽性CHB患兒臨床治愈的獨立因素與國內外多數報道相符。

綜上所述，本研究中HBeAg陽性CHB患兒臨床治愈組ALT、TBil和年齡與非臨床治愈組是有明顯差異的，而年齡是影響臨床治愈的獨立因素。