來曲唑致肝硬化的病例分析

許麗娟 謝彥兵 李海兵

患者，女，82歲，因“皮膚鞏膜黃染半年，神志不清1 d”于2019年5月21日就診我院消化科。患者于半年前無明顯誘因出現皮膚鞏膜黃染，未予處理，于1月前出現皮膚黃染明顯加重，并感腹脹明顯，在鷹潭市人民醫院診斷為肝硬化失代償期，經治療20余天后癥狀改善，此后一直服用利尿劑治療，患者出現神志改變1 d，反應遲鈍，且煩躁不安，呼之不應，有自言自語，無昏迷。有青霉素過敏史，部分頭孢藥物過敏史。入院查體：肝病面容，表情淡漠，自動體位，神志不清，精神狀態差，全身皮膚黏膜黃染，腹膨隆，腹肌軟，移動性濁音陽性，腸鳴音4次/min，雙下肢無浮腫，四肢肌力正常，肌張力不高。

既往史：2015年確診乳腺癌，一直服用來曲唑片治療，期間肝功能正常。否認肝炎病史，無飲酒史。2016年9月因蜂窩組織炎(左下肢)入我院骨科治療，入院查肝功能示：ALT、AST正常，總膽紅素56.4 μmol/L，直接膽紅素27.6 μmol/L，白蛋白23.8 g/L；病毒全套陰性，給予頭孢他啶抗感染治療，未予利膽退黃補充白蛋白處理。2017年2月因肺部感染入我院呼吸科治療，(2017年2月10日)肝腎功能示：總膽紅素87.0 μmol/L、直接膽紅素45.3 μmol/L、谷草轉氨酶46U/L、白蛋白23.7 g/L、尿素氮20.15 mmol/L、肌酐118.9 μmol/L；病毒全套：未見明顯異常。(2017年2月13日)腹部彩超：1、膽囊結石、膽囊炎；2、左腎囊腫；3、符合老年性子宮聲像改變；4、盆腔積液。心臟彩超：1、左心增大，室間隔稍增厚；2、升主動脈斑塊形成；3、二尖瓣關閉不全(輕度)；4、三尖瓣反流(中度)；5、肺動脈瓣反流(少量)；6、左室順應性減退。給予甘草酸二銨注射液、注射用還原型谷胱甘肽保肝治療4 d后膽紅素略有下降，AST有所上升，(2017年2月14日)肝腎功能示：總膽紅素82.1 μmol/L、直接膽紅素34.2 μmol/L、谷草轉氨酶72U/L、總蛋白62.9 g/L、白蛋白22.5 g/L。2月14日因肺部感染治愈后出院。2017年9月因蜂窩組織炎(右下肢)入我院骨科治療，入院查肝功能示：ALT、AST正常，總膽紅素72 μmol/L、直接膽紅素42 μmol/L，白蛋白22.7 g/L，2017年10月，左下肢感染，ALT、AST正常，總膽紅素66.4 μmol/L、直接膽紅素38.4 μmol/L，白蛋白25 g/L，未予對癥處理。

入院查血常規示：血小板12.00×109/L、血紅蛋白92.00 g/L、紅細胞2.41 ×1012/L、白細胞5.89×109/L、鐵蛋白177.0 ng/mL；凝血功能示：國際標準化比值1.90、凝血酶原時間21.80 s、血漿纖維蛋白原0.7 g/L、凝血酶時間26.20 s、部分凝血活酶原時間54.30 s、D-二聚體12.6 mg/L；血氨127.0 μmol/L、腫瘤標志物示：癌胚抗原4.53 ng/mL、糖類抗原CA153 16.80 U/mL、CA19-9 39.76 U/mL、CA125587.90 U/mL、高爾基體蛋白7399.59 ng/mL、甲胎蛋白異質體比率<5%、甲胎蛋白異質體<0.6 ng/mL、甲胎蛋白0.96 ng/mL；病毒全套：梅毒螺旋體抗體0.070 mIU/mL、人類免疫缺陷病毒0.300 COI、丙型肝炎病毒抗體0.010 NCU/mL、甲肝抗體陰性(-)、乙肝表面抗原0.010 ng/mL。血清自身抗體陰性。患者血生化指標變化見表1。

表1 患者血生化指標變化

入院診斷為：1、肝性腦?、蚱?，2、肝硬化失代償期，3、藥物性肝炎，4、乳腺癌。入院后予停用來曲唑片。應用異甘草酸鎂注射液、注射用還原型谷胱甘肽、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝退黃，白醋灌腸、乳果糖、乙酰谷酰胺注射液降血氨，呋塞米、螺內酯利尿，輸白蛋白等治療后，總膽紅素、直接膽紅素逐漸下降。神志清楚，對答切題，反應稍遲鈍，感乏力。

討論患者無肝病史、病毒全套無異常、自身免疫抗體陰性、無飲酒史、無脂肪肝、血脂正常，可排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎所致肝硬化可能?；颊叻脕砬蚱案喂δ苷＃瑹o其他合并用藥，服藥后持續出現肝功能異常，主要表現為膽紅素升高，腹部彩超顯示肝臟無異常，未考慮藥物性肝損傷，未停藥，且未給予對癥處理，后發展為肝硬化失代償期，合并肝性腦病，用藥與不良反應的發生有合理的時間關系；該藥說明書中載入的不良反應為：肝酶升高、高膽紅素血癥、黃疸不常見(>0.1%，<1%)，肝炎罕見(<0.01%)，符合該藥已知的不良反應類型；停藥并給予治療后，膽紅素逐漸下降，癥狀好轉；參照國家不良反應監測中心的ADR關聯性評價標準，評價結果為“很可能”。分析患者用藥史、臨床癥狀、病史及RUCAM因果關系評估表[1]評估本病例R為0.4、屬于膽汁淤積型，評分8分，結果判定為很可能，嚴重程度為4級(ALF急性肝衰竭)。綜上所述，考慮本案例出現的肝損害很可能為來曲唑所致。

藥物性肝損傷(DILI)是指在應用藥物過程中由藥物或其代謝產物引起的肝臟疾病。已知全球有 1 100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥、抗感染藥物、抗腫瘤藥物[2]，但有關來曲唑導致肝損傷的報道鮮少，查閱萬方、維普，未見相關報道。來曲唑為乳腺癌輔助內分泌治療的一線藥物，是選擇性最強的芳香化酶抑制劑，系非甾體類三氮唑衍生物。作用機制為通過抑制芳香化酶，抑制雄激素向雌激素的轉化，從而降低雌激素水平，抑制激素受體陽性乳腺癌細胞的增殖[3]。該藥常見的不良反應為：類更年期綜合征、骨痛、脂代謝異常、胃腸道異常等。多項研究表明，來曲唑治療激素受體陽性乳腺癌療效顯著，且對肝功能和腎功能影響較小[4-5]。如本文引發的肝硬化鮮見報道，因此來曲唑致肝功能損害的機制尚不明確。藥物及其活性代謝產物誘導的肝細胞線粒體受損和氧化應激可通過多種分子機制引起肝細胞損傷和死亡[2]。肝是藥物清除和生物轉化的主要場所，當藥物代謝過程中毒性產物的產生超過它們能安全排泄的速率時就會引起肝損傷，可通過改變肝細胞的物理特性和化學特性，破壞細胞骨架功能等途徑直接導致肝損傷，也可以選擇性破壞細胞成分，干擾特殊代謝途徑或結構過程，間接地引起肝損傷。來曲唑主要通過肝臟代謝,由細胞色素P450酶CYP3A4和CYP2A6介導曲唑的代謝清除，該藥致肝功能損害的機制可能與此有關。高齡可能是 DILI的重要易感因素[6],腫瘤及心臟病也是慢性 DILI的可能危險因素[7]。由于老年人肝細胞減少，肝微粒體酶的活性降低和肝血流量減少，使代謝能力下降，藥物代謝減慢，半衰期延長，引起體內藥物蓄積，產生不良反應。該患者高齡、腫瘤及心臟病史，DILI可能與患者本身疾病有關。綜上，盡管來曲唑導致肝損傷機制尚不明確，但鑒于該病例存在嚴重的藥物性肝損傷，未及時發現為該藥導致，亦未及時給予對癥治療，建議臨床使用中應仔細詢問患者的用藥史，不要漏掉習慣上認為安全的藥物，及時診斷，對于特殊人群如老年患者的藥物使用應加強監測，定期檢測肝功能等指標，一旦發現不良反應發生，及時停藥，并予對癥治療，避免肝損傷的進一步發展。