來曲唑致肝硬化的病例分析

許麗娟 謝彥兵 李海兵

患者，女，82歲，因“皮膚鞏膜黃染半年，神志不清1 d”于2019年5月21日就診我院消化科?；颊哂诎肽昵盁o明顯誘因出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，未予處理，于1月前出現(xiàn)皮膚黃染明顯加重，并感腹脹明顯，在鷹潭市人民醫(yī)院診斷為肝硬化失代償期，經(jīng)治療20余天后癥狀改善，此后一直服用利尿劑治療，患者出現(xiàn)神志改變1 d，反應(yīng)遲鈍，且煩躁不安，呼之不應(yīng)，有自言自語，無昏迷。有青霉素過敏史，部分頭孢藥物過敏史。入院查體：肝病面容，表情淡漠，自動體位，神志不清，精神狀態(tài)差，全身皮膚黏膜黃染，腹膨隆，腹肌軟，移動性濁音陽性，腸鳴音4次/min，雙下肢無浮腫，四肢肌力正常，肌張力不高。

既往史：2015年確診乳腺癌，一直服用來曲唑片治療，期間肝功能正常。否認(rèn)肝炎病史，無飲酒史。2016年9月因蜂窩組織炎(左下肢)入我院骨科治療，入院查肝功能示：ALT、AST正常，總膽紅素56.4 μmol/L，直接膽紅素27.6 μmol/L，白蛋白23.8 g/L；病毒全套陰性，給予頭孢他啶抗感染治療，未予利膽退黃補(bǔ)充白蛋白處理。2017年2月因肺部感染入我院呼吸科治療，(2017年2月10日)肝腎功能示：總膽紅素87.0 μmol/L、直接膽紅素45.3 μmol/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶46U/L、白蛋白23.7 g/L、尿素氮20.15 mmol/L、肌酐118.9 μmol/L；病毒全套：未見明顯異常。(2017年2月13日)腹部彩超：1、膽囊結(jié)石、膽囊炎；2、左腎囊腫；3、符合老年性子宮聲像改變；4、盆腔積液。心臟彩超：1、左心增大，室間隔稍增厚；2、升主動脈斑塊形成；3、二尖瓣關(guān)閉不全(輕度)；4、三尖瓣反流(中度)；5、肺動脈瓣反流(少量)；6、左室順應(yīng)性減退。給予甘草酸二銨注射液、注射用還原型谷胱甘肽保肝治療4 d后膽紅素略有下降，AST有所上升，(2017年2月14日)肝腎功能示：總膽紅素82.1 μmol/L、直接膽紅素34.2 μmol/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶72U/L、總蛋白62.9 g/L、白蛋白22.5 g/L。2月14日因肺部感染治愈后出院。2017年9月因蜂窩組織炎(右下肢)入我院骨科治療，入院查肝功能示：ALT、AST正常，總膽紅素72 μmol/L、直接膽紅素42 μmol/L，白蛋白22.7 g/L，2017年10月，左下肢感染，ALT、AST正常，總膽紅素66.4 μmol/L、直接膽紅素38.4 μmol/L，白蛋白25 g/L，未予對癥處理。

入院查血常規(guī)示：血小板12.00×109/L、血紅蛋白92.00 g/L、紅細(xì)胞2.41 ×1012/L、白細(xì)胞5.89×109/L、鐵蛋白177.0 ng/mL；凝血功能示：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.90、凝血酶原時間21.80 s、血漿纖維蛋白原0.7 g/L、凝血酶時間26.20 s、部分凝血活酶原時間54.30 s、D-二聚體12.6 mg/L；血氨127.0 μmol/L、腫瘤標(biāo)志物示：癌胚抗原4.53 ng/mL、糖類抗原CA153 16.80 U/mL、CA19-9 39.76 U/mL、CA125587.90 U/mL、高爾基體蛋白7399.59 ng/mL、甲胎蛋白異質(zhì)體比率<5%、甲胎蛋白異質(zhì)體<0.6 ng/mL、甲胎蛋白0.96 ng/mL；病毒全套：梅毒螺旋體抗體0.070 mIU/mL、人類免疫缺陷病毒0.300 COI、丙型肝炎病毒抗體0.010 NCU/mL、甲肝抗體陰性(-)、乙肝表面抗原0.010 ng/mL。血清自身抗體陰性?；颊哐笜?biāo)變化見表1。

表1 患者血生化指標(biāo)變化

入院診斷為：1、肝性腦?、蚱?，2、肝硬化失代償期，3、藥物性肝炎，4、乳腺癌。入院后予停用來曲唑片。應(yīng)用異甘草酸鎂注射液、注射用還原型谷胱甘肽、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝退黃，白醋灌腸、乳果糖、乙酰谷酰胺注射液降血氨，呋塞米、螺內(nèi)酯利尿，輸白蛋白等治療后，總膽紅素、直接膽紅素逐漸下降。神志清楚，對答切題，反應(yīng)稍遲鈍，感乏力。

討論患者無肝病史、病毒全套無異常、自身免疫抗體陰性、無飲酒史、無脂肪肝、血脂正常，可排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎所致肝硬化可能。患者服用來曲唑片前肝功能正常，無其他合并用藥，服藥后持續(xù)出現(xiàn)肝功能異常，主要表現(xiàn)為膽紅素升高，腹部彩超顯示肝臟無異常，未考慮藥物性肝損傷，未停藥，且未給予對癥處理，后發(fā)展為肝硬化失代償期，合并肝性腦病，用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生有合理的時間關(guān)系；該藥說明書中載入的不良反應(yīng)為：肝酶升高、高膽紅素血癥、黃疸不常見(>0.1%，<1%)，肝炎罕見(<0.01%)，符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；停藥并給予治療后，膽紅素逐漸下降，癥狀好轉(zhuǎn)；參照國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心的ADR關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，評價結(jié)果為“很可能”。分析患者用藥史、臨床癥狀、病史及RUCAM因果關(guān)系評估表[1]評估本病例R為0.4、屬于膽汁淤積型，評分8分，結(jié)果判定為很可能，嚴(yán)重程度為4級(ALF急性肝衰竭)。綜上所述，考慮本案例出現(xiàn)的肝損害很可能為來曲唑所致。

藥物性肝損傷(DILI)是指在應(yīng)用藥物過程中由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟疾病。已知全球有 1 100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥、抗感染藥物、抗腫瘤藥物[2]，但有關(guān)來曲唑?qū)е赂螕p傷的報道鮮少，查閱萬方、維普，未見相關(guān)報道。來曲唑為乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的一線藥物，是選擇性最強(qiáng)的芳香化酶抑制劑，系非甾體類三氮唑衍生物。作用機(jī)制為通過抑制芳香化酶，抑制雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，從而降低雌激素水平，抑制激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞的增殖[3]。該藥常見的不良反應(yīng)為：類更年期綜合征、骨痛、脂代謝異常、胃腸道異常等。多項研究表明，來曲唑治療激素受體陽性乳腺癌療效顯著，且對肝功能和腎功能影響較小[4-5]。如本文引發(fā)的肝硬化鮮見報道，因此來曲唑致肝功能損害的機(jī)制尚不明確。藥物及其活性代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞線粒體受損和氧化應(yīng)激可通過多種分子機(jī)制引起肝細(xì)胞損傷和死亡[2]。肝是藥物清除和生物轉(zhuǎn)化的主要場所，當(dāng)藥物代謝過程中毒性產(chǎn)物的產(chǎn)生超過它們能安全排泄的速率時就會引起肝損傷，可通過改變肝細(xì)胞的物理特性和化學(xué)特性，破壞細(xì)胞骨架功能等途徑直接導(dǎo)致肝損傷，也可以選擇性破壞細(xì)胞成分，干擾特殊代謝途徑或結(jié)構(gòu)過程，間接地引起肝損傷。來曲唑主要通過肝臟代謝,由細(xì)胞色素P450酶CYP3A4和CYP2A6介導(dǎo)曲唑的代謝清除，該藥致肝功能損害的機(jī)制可能與此有關(guān)。高齡可能是 DILI的重要易感因素[6],腫瘤及心臟病也是慢性 DILI的可能危險因素[7]。由于老年人肝細(xì)胞減少，肝微粒體酶的活性降低和肝血流量減少，使代謝能力下降，藥物代謝減慢，半衰期延長，引起體內(nèi)藥物蓄積，產(chǎn)生不良反應(yīng)。該患者高齡、腫瘤及心臟病史，DILI可能與患者本身疾病有關(guān)。綜上，盡管來曲唑?qū)е赂螕p傷機(jī)制尚不明確，但鑒于該病例存在嚴(yán)重的藥物性肝損傷，未及時發(fā)現(xiàn)為該藥導(dǎo)致，亦未及時給予對癥治療，建議臨床使用中應(yīng)仔細(xì)詢問患者的用藥史，不要漏掉習(xí)慣上認(rèn)為安全的藥物，及時診斷，對于特殊人群如老年患者的藥物使用應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，定期檢測肝功能等指標(biāo)，一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生，及時停藥，并予對癥治療，避免肝損傷的進(jìn)一步發(fā)展。