不同第二代抗精神病藥物治療精神分裂癥效果及對糖脂代謝影響研究

韓書賢，黃 歆，李 廷，付 周，江雨虹，羅 麗，李 慧，何 軍，宋良六

(四川省資陽市精神衛生中心，四川 資陽 641300)

精神分裂癥是一種常見的、嚴重的慢性精神疾病，多起病于成年早期，患病率約為1%[1]。疾病給患者的專業技能和社會生活造成巨大損害，平均預期壽命減少10～20歲，其中心血管疾病是其壽命縮短的主要原因之一[2-3]。近年來，國內外研究表明精神分裂癥患者代謝綜合征的發病率是正常人群的2～3倍，病程越長，代謝綜合征發病率越高[4]。伴有代謝綜合征的患者其冠心病發病率、心血管事件死亡率等均高于不伴代謝綜合征的患者[5]，代謝問題加劇了患者發生心血管疾病的風險。齊拉西酮治療精神分裂癥可顯著改善陽性、陰性、情感癥狀及認知功能，較少出現錐體外系不良反應，不引起體重增加，對糖脂代謝和泌乳素也幾乎無影響，研究結果不盡一致[6-9]。本研究通過臨床對照研究，探討3種常用第二代抗精神病藥—齊拉西酮、利培酮和阿立哌唑對精神分裂癥的療效和對糖脂代謝指標的影響，為精神分裂癥長程治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2016年12月至2019年12月在資陽市精神衛生中心住院治療精神分裂癥患者。納入標準：(1)符合ICD-10中關于精神分裂癥的診斷標準；(2)陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分大于60分，其中7項陽性癥狀條目中評分大于或等于4分的條目必須大于或等于3項；(3)年齡18～65歲；(4)生物學父母均為漢族；(5)所有患者及家屬均同意參與本研究，本研究已經本院醫學倫理委員會批準。排除標準：(1)患有嚴重的心臟、肝臟及腎臟疾病，嚴重的內分泌疾病，嚴重的神經系統疾病，高血壓，血液疾病及青光眼等；(2)入組前有代謝相關異常；(3)同時服用除相應藥物外其他抗精神病藥物。共納入患者90例，其中男61例，女29例，年齡20～63歲，平均(43.94±8.52)歲。采用隨機數字表法將患者分為齊拉西酮組、利培酮組和阿立哌唑組，每組各30例。

1.2方法

1.2.1治療方案 本研究治療觀察時間為12個月。用藥方案：(1)齊拉西酮組。齊拉西酮(江蘇恩華藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20061142，生產批號：20170801)起始劑量40 mg/d，用藥1周后增加至80～160 mg/d，每天2次，平均使用劑量(128.67±21.45)mg/d。(2)利培酮組。利培酮(江蘇恩華藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20050160，生產批號：20180301)初始劑量為1～2 mg/d，用藥1周后增加至2～6 mg/d，每天兩次，平均使用劑量(4.63±1.30)mg/d。(3)阿立哌唑組。阿立哌唑(成都康弘藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20060521，生產批號：170627)初始劑量10 mg/d，用藥1周后增加至10～30 mg/d，每天1次，平均使用劑量(19.67±7.54)mg/d。治療期間可合并小劑量苯二氮類藥物和苯海索治療，不合并其他抗精神病藥物、心境穩定期、抗抑郁藥物或電休克治療。

1.2.2體重指數(BMI)和糖脂代謝水平檢測 基線和治療第4周末、第8周末，治療后第1年測量各組患者體重，采血檢測血糖和血脂水平。各組患者均于檢查前一晚10點以后禁食，清晨空腹采集靜脈血5 mL，采用全自動生化分析儀和氧化酶法檢測空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度膽固醇(HDL-C)及低密度膽固醇(LDL-C)等。

1.2.3臨床評估 在基線、治療第4周末和第8周末時采用PANSS量表評估患者精神癥狀的嚴重程度。PANSS量表主要指標包括陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般精神病理分。量表評估經過一致性評價后，由兩名高年資主治醫生完成。

2 結 果

2.1各組患者一般資料比較 各組患者間性別、年齡、受教育年限和病程比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 各組患者一般資料比較

2.2各組患者不同時間點PANSS評分比較 基線時，三組間患者PANSS評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療第4周末和第8周末，三組患者PANSS評分較基線時明顯下降，差異均有統計學意義(F=227.199，P<0.01)；分組因素主效應(F=1.121)及時間和分組交互作用(F=19.753)比較，差異均有統計學意義(P<0.05或0.01)，即三組患者在不同時間點PANSS評分變化趨勢不同；第4周末，三組患者PANSS評分比較，差異有統計學意義(F=9.761，P<0.05)；利培酮組評分低于齊拉西酮組和阿立哌唑組，差異均有統計學意義(t=2.763、4.186，P<0.05)。第8周末，三組患者PANSS評分比較，差異無統計學意義(F=1.814，P>0.05)。見表2。

表2 各組患者不同時間點PANSS評分比較分)

2.3各組患者治療前后糖脂代謝指標和BMI比較 同組治療前后比較，齊拉西酮組和利培酮組TC水平較治療前顯著升高，利培酮組LDL-C水平較治療前顯著升高，利培酮組和阿立哌唑組BMI較治療前顯著升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療前，三組患者FBG、TG、TC、HDL-C、LDL-C和BMI水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療第1年后，三組患者TC、LDL-C和BMI水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；利培酮組TC水平顯著高于齊拉西酮組和阿立哌唑組，LDL-C水平和BMI顯著高于齊拉西酮組，差異均有統計學意義(P<0.05)；其他組間上述指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組患者治療前后糖脂代謝指標和BMI變化比較

3 討 論

精神分裂癥的發病危險因素尚未完全闡明，目前所有的抗精神病藥物都有阻斷中腦-邊緣系統和中腦-皮質系統多巴胺D2受體的作用，進而發揮抗精神病的作用；但抗精神病藥物也不可避免地阻斷黑質-紋狀體系統和結節-漏斗系統多巴胺受體，產生一定的不良反應，其中患者代謝異常普遍存在，而代謝異常將增加冠心病、腦血管病及糖尿病等的發生風險[7-8]。第二代抗精神病藥對中腦-邊緣系統的作用比黑質-紋狀體系統的作用更具有選擇性，臨床作用譜廣，引發錐體外系反應比率較小，在臨床上廣泛使用。

本研究探討齊拉西酮、利培酮和阿立哌唑治療精神分裂癥的效果和對糖脂代謝的影響。經過治療8周后，各組患者PANSS評分均明顯降低，各組基線時和治療8周后PANSS評分無統計學意義，提示齊拉西酮、利培酮和阿立哌唑對精神分裂癥的癥狀控制均有效。本研究發現，利培酮組患者在第4周后PANSS評分低于齊拉西酮組和阿立哌唑組，齊拉西酮組和阿立哌唑組PANSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。由此可知，利培酮組在治療精神分裂癥時起效快于齊拉西酮和阿立哌唑，與趙晶媛等[9]研究結果一致。

不同種類的抗精神病藥物對糖脂代謝和體重增加的影響不同，氯氮平和奧氮平發生體重增加的風險較高，利培酮常有中等水平的體重增加，而齊拉西酮和阿立哌唑發生體重增加的風險較低，且沒有證據表明齊拉西酮和阿立哌唑可增加糖尿病的患病風險[10-11]。本研究發現，各組患者治療前后FBG水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，提示齊拉西酮、利培酮和阿立哌唑對患者FBG無明顯影響。既往研究發現，在青少年人群中抗精神病藥物治療存在肥胖和胰島素抵抗，奧氮平、利培酮和阿立哌唑治療6周后患者體重均有上升，但奧氮平組患者體質量升高顯著高于利培酮組和阿立哌唑組[12]。而本研究發現，利培酮組和阿立哌唑組患者治療后BMI較治療前均明顯升高，提示利培酮和阿立哌唑可引起體重增加，齊拉西酮對體重增加的影響顯著低于利培酮組和阿立哌唑組。本研究脂代謝指標分析提示，3種藥物對TG和HDL-C無明顯影響，利培酮可引起TC和LDL-C水平升高，齊拉西酮可引起TC升高；治療后三組比較，利培酮組TC升高顯著高于齊拉西酮組和阿立哌唑組，利培酮組LDL-C水平升高顯著高于齊拉西酮組。肥胖可能導致各種不良的生理反應，如胰島素抵抗和糖脂代謝改變等，抗精神病藥物可使患者體重增加，利培酮發生精神分裂癥患者體重增加的風險較齊拉西酮更高，發生脂代謝紊亂的風險高于齊拉西酮和阿立哌唑，與GMEZ-REVUELTA等[13]的研究結果一致。因此，全面考慮多種因素，制定個體化治療方案，針對藥物治療患者應早期采取干預措施，改善生活方式和規范飲食，早日積極參加康復鍛煉，對預防代謝異常極為重要。

本研究提示，齊拉西酮、利培酮和阿立哌唑可有效改善精神分裂癥患者的精神癥狀，3種藥物療效相當，但利培酮對患者精神癥狀起效時間較早，齊拉西酮和阿立哌唑起效時間無明顯差異。利培酮可能導致精神分裂癥患者TC和LDL-C水平升高和體重增加，齊拉西酮對LDL-C和體重影響較小。本研究的不足：(1)未考慮精神分裂癥患者臨床特征與代謝異常可能存在的密切關系，如陽性癥狀嚴重程度與瘦素水平、陰性癥狀減少對身體的關注和焦慮抑郁情緒引起的垂體軸分泌異常[14]；(2)納入本研究的患者受教育年限平均水平偏低和病程較長，可能會導致研究結果與真實情況存在偏倚；(3)本研究每組樣本量過小，研究結果不夠深入，且未按性別和體重分層研究。今后將針對上述不足進一步完善后續研究。