“益生菌1號”治療腸易激綜合征的臨床療效研究

劉 宣，劉露路，王 玨，鄭 艷，曾 懿，古 賽

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016)

腸易激綜合征(IBS)是十分常見的慢性功能性胃腸病，主要表現(xiàn)為反復腹痛伴大便習慣、性狀改變，根據(jù)糞便性狀其分為腹瀉型IBS(IBS-D)、便秘型IBS(IBS-C)、混合型IBS(IBS-M)和不定型IBS(IBS-U)，其全球發(fā)病率高達10%～20%，且以IBS-D亞型為主，造成較大的醫(yī)療負擔。IBS發(fā)病機制尚未完全明了，已有證據(jù)表明，胃腸道微生物失調(diào)和IBS有關[1-6]，補充益生菌可能對IBS患者產(chǎn)生一定療效。人體腸道微生態(tài)十分復雜，有益菌種類繁多，針對IBS給予單一或混合益生菌治療的研究近年來也十分活躍，本研究旨在觀察由嬰兒雙歧桿菌B145、嗜酸乳桿菌LA85、干酪乳桿菌LC89及乳酸片球菌4種益生菌組合而成的一種新型復合益生菌制劑(“益生菌1號”)治療IBS患者中2個亞型即IBS-D、IBS-C的臨床療效，為治療IBS提供更多的選擇。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 選取2020年7-12月本院收治的300例IBS患者。

1.1.2納入標準 (1)年齡18～65歲；(2)男女不限；(3)根據(jù)羅馬Ⅳ診斷標準診斷為IBS-D、IBS-C；(4)1年內(nèi)行腸鏡檢查未見異常；(5)大便隱血陰性；(6)自愿接受并遵守本研究方案，按時接受復查及隨訪；(7)簽署知情同意書。

1.1.3排除標準 (1)妊娠及哺乳婦女，或者研究期間有生育計劃的女性患者；(2)伴有精神性疾病患者；(3)研究前1個月服用過抗生素者(服用抗生素者停用抗生素1個月后可入組)；(4)近2周服用過益生菌、做過腸道清潔或腸鏡的患者(服用益生菌者停藥2周后及做腸道清潔或腸鏡者2周后可入組)；(5)對本研究所用藥物過敏患者；(6)有消化系統(tǒng)腫瘤及胃腸道手術史、腸梗阻、消化道出血患者；(7)嚴重心肺疾病、糖尿病患者，或其他慢性疾病需要長期服藥的患者；(8)不愿意加入本試驗，拒絕簽署知情同意書或綜合判斷依從性較差的患者。

1.1.4剔除標準和終止標準(不納入研究結(jié)果分析) (1)出現(xiàn)難以忍受的不良反應，患者要求停藥，但納入不良反應的結(jié)果分析；(2)患者或家屬要求退出本研究；(3)患者用藥期間不能按本研究要求服藥，漏服藥或自行服用可能影響本研究結(jié)果的藥物(如抗生素、止瀉藥、瀉藥、其他益生菌制劑或抗精神病類藥物等)；(4)未能按本研究流程完成隨訪的患者或失訪者。

1.2方法

1.2.1藥物 (1)“益生菌1號”由嬰兒雙歧桿菌B145、嗜酸乳桿菌LA85、干酪乳桿菌LC89及乳酸片球菌4種益生菌組成，每毫升含益生菌CFU大于100×108個。(2)安慰劑中則不含上述益生菌。2種藥物為飲品，均由北京百思樂乳業(yè)有限公司統(tǒng)一生產(chǎn)，外觀包裝一致，均為淡橙色液體，呈微酸甜、微醇香口味，低溫(15 ℃以下)儲存。

1.2.2研究方法 (1)信息采集：包括患者姓名、性別、年齡、身高、體重、聯(lián)系方式等，以及納入、排除標準中涉及的信息。(2)隨機分組：采用隨機數(shù)字表法，按照服藥藥物不同將患者分為試驗組(服用“益生菌1號”)和對照組(服用安慰劑)，并根據(jù)IBS類型不同將試驗組和對照組分為IBS-D試驗亞組、IBS-C試驗亞組、IBS-D對照亞組、IBS-C對照亞組。(3)雙盲：研究過程中研究者及患者均不知情所服用的藥物為試驗用藥還是安慰劑，直至整個臨床試驗完成，從而保證雙盲。(4)實施：口服“益生菌1號”或安慰劑，每天2次，每次25 mL，連續(xù)2周。

1.2.3觀察指標 于服藥0、1、2周，停藥1周評估各組患者IBS病情嚴重程度調(diào)查表(IBS-SSS)評分、布里斯托大便分類法(Bristol)分型評分；于服藥0、2周評估各組患者IBS生活質(zhì)量量表(IBS-QOL)評分，并記錄服藥期間不良反應發(fā)生情況。(1)IBS-SSS： 即腹痛程度及頻率、腹脹程度、大便滿意度及腸道癥狀對生活的困擾5個問題,患者在100分的視覺模擬尺度上回答每個問題，總分0～500分[7]。IBS-SSS應答率是以服藥2周后IBS-SSS總分下降50分作為應答，有應答的患者占該研究組所有患者的比例即為總體應答率。(2)大便Bristol分型評分：總分1～7分[8]。(3)IBS-QOL：包含34個條目和8個維度[9]，得分越高表明生活質(zhì)量越差。(4)用藥期間不良反應：便秘、腹瀉加重發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 將300例符合納入、排除標準的IBS患者(其中IBS-C 76例，IBS-D 224例)隨機分為試驗組154例(IBS-C試驗亞組 40例，IBS-D試驗亞組114例)與對照組146例(IBS-C對照亞組 36例，IBS-D對照亞組110例)。各組患者在性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)，IBS-SSS、IBS-QOL評分方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。共計264例患者完成本研究，其中試驗組134例(IBS-C試驗亞組 37例，IBS-D試驗亞組 97例)，對照組130例(IBS-C對照亞組 35例，IBS-D對照亞組 95例)。

2.2IBS癥狀評估 服藥前，試驗、對照組患者間IBS-SSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。服藥1、2周后，試驗、對照組患者IBS-SSS評分較服藥前均有顯著下降，且試驗組下降程度較對照組更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而試驗、對照組患者服藥2周與服藥1周的IBS-SSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。試驗組患者IBS-SSS應答率[43.51%(67/154)]顯著高于對照組[26.71%(39/146)],差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

亞組分析結(jié)果顯示，服藥1、2周后，IBS-D試驗、對照亞組患者IBS-SSS評分較服藥前均有顯著下降，且試驗亞組下降程度較對照組明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而試驗、對照亞組患者服藥2周與服藥1周的IBS-SSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。IBS-C試驗亞組患者IBS-SSS評分僅在服藥2周后較服藥前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而IBS-C對照亞組服藥前后無明顯改變，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 患者基線資料情況

表2 服藥前后各組患者IBS-SSS評分比較分)

停藥1周后，對照組患者IBS-SSS評分較服藥2周時顯著回升，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而試驗組較服藥2周時無明顯改變，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 試驗、對照組患者停藥1周與服藥2周時IBS-SSS評分比較分)

2.3大便Bristol分型評分 服藥前，IBS-D試驗、對照亞組患者大便Bristol分型評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。服藥1、2周后，試驗、對照亞組患者大便Bristol分型評分均較服藥前顯著降低，且試驗亞組降低程度較對照亞組明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而試驗、對照亞組患者服藥2周與服藥1周的大便Bristol分型評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。IBS-C試驗、對照亞組患者治療前后大便Bristol分型評分無明顯變化，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 服藥前后各亞組患者大便Bristol分型評分比較分)

續(xù)表4 服藥前后各亞組患者大便Bristol分型評分比較分)

與服藥2周時比較，IBS-D對照亞組患者停藥1周后大便Bristol分型評分顯著回升，IBS-C對照亞組患者此評分顯著下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而IBS-D、IBS-C試驗亞組較服藥2周時前無明顯改變，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

2.4IBS-QOL評分 服藥前，試驗組與對照組、IBS-D試驗亞組與IBS-D對照亞組、IBS-C試驗亞組與IBS-C對照亞組患者IBS-QOL評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。服藥2周后，試驗、對照組及IBS-D試驗、對照亞組患者IBS-QOL評分均較服藥前顯著下降，且試驗組及IBS-D試驗亞組下降程度較對照組及IBS-D對照亞組更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。IBS-C試驗、對照亞組患者服藥前后的IBS-QOL評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，未見其改變的組間差異。見表6。

表5 各亞組患者停藥1周與服藥2周時大便Bristol分型評分比較分)

表6 服藥前后各組患者IBS-QOL評分比較分)

2.5不良反應 本研究共發(fā)生5例不良反應，均發(fā)生在試驗組中，見表7。其中IBS-D試驗亞組患者中發(fā)生1例腹瀉加重而中途退出研究，1例便秘加重；IBS-C試驗亞組患者中發(fā)生3例便秘加重，其中1例中途退出研究。所有的不良反應在研究結(jié)束時均得到了解決。

表7 試驗、對照組患者不良反應發(fā)生情況[n(%)]

3 討 論

IBS病因及機制尚不十分清楚，大多認為是多因素相互作用的結(jié)果，而腸道微生態(tài)失衡可能是其機制之一。腸道菌群失衡主要體現(xiàn)在細菌種類、數(shù)量及分布異常上。有研究表明，IBS患者腸道菌群多樣性減少，尤其是乳桿菌種群和雙歧桿菌種群的減少[10]，腸道微生態(tài)失衡可能通過增加腸道通透性、改變腸道動力、增加腸道敏感性和造成免疫系統(tǒng)活性失調(diào)而成為IBS的潛在觸發(fā)因素[11]。近年來的研究還進一步證實微生物區(qū)系紊亂可能與IBS伴隨的認知變化、焦慮和抑郁狀態(tài)相關[12]。因此，補充益生菌制劑，維持腸道微生態(tài)平衡可能使IBS患者獲益。

本研究為隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。部分關于IBS流行病學調(diào)查表明，IBS患者大多數(shù)為IBS-D和IBS-C[13-15]，故本研究未納入IBS-U和IBS-M病例。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IBS-D試驗亞組IBS-SSS評分、大便Bristol分型評分在服藥1、2周后顯著下降，IBS-QOL評分在服藥2周后顯著下降。IBS-C試驗亞組IBS-SSS評分及IBS-QOL評分在服藥2周后顯著下降，而大便Bristol分型評分無明顯改變，表明服用“益生菌1號”均能改善IBS-D和IBS-C患者臨床癥狀，尤其對于IBS-D患者，還能改善其大便性狀，提高生活質(zhì)量。針對IBS-D患者，“益生菌1號”在服藥1周時即起效，而對于IBS-C患者，起效稍慢，需服藥2周方能見效。本研究中還觀察到，停藥1周內(nèi)，試驗組大多數(shù)患者癥狀無反復，表明“益生菌1號”在停藥1周內(nèi)能繼續(xù)維持良好效應，其作用可能通過改變IBS患者腸道微生態(tài)，從而持續(xù)改善患者臨床癥狀。

本研究觀察到，“益生菌1號”針對IBS-C患者改善大便性狀，提升生活質(zhì)量方面尚不甚滿意，可能與本次研究納入IBS-C樣本量相對較少，研究干預時間尚短，且是否在治療IBS-C患者中存在延遲效應等有關。有研究表明，益生菌治療IBS干預8周或更長時間，療效較為顯著[16]。一項關于益生菌治療IBS-C的meta分析結(jié)果顯示，試驗干預期為2～16周，大多為4周以上，且提到干預2、4周間存在顯著差異[17]。本研究中，IBS-C亞組服藥2周后IBS-SSS評分才有顯著降低，但短期內(nèi)對大便性狀和生活質(zhì)量提升尚無明顯效果，表明本研究中IBS-C亞組可能需要設置更長的干預期。

IBS患者常伴有或輕或重的焦慮和(或)抑郁情緒，往往這種情緒可能通過腦腸軸再次加重IBS患者癥狀[18]。IBS-QOL涉及焦慮不安、行為障礙、軀體意念、健康擔憂、飲食限制、社會功能、性行為及人際關系8個維度，其評分下降可反映IBS患者焦慮、抑郁情緒也得到改善。IBS-D試驗亞組患者IBS-QOL評分下降程度較IBS-D對照亞組有顯著差異，說明“益生菌1號”在緩解患者IBS臨床癥狀的同時，也顯著改善了生活質(zhì)量，減輕了焦慮和抑郁等負面情緒。

綜上所述，服用“益生菌1號”2周可顯著改善IBS-D、IBS-C患者臨床癥狀，改善IBS-D患者的大便性狀及生活質(zhì)量，且服藥1周開始起效，停藥1周效果仍持續(xù)存在。IBS-C患者益生菌起效時間相對需要更長，考慮在IBS-C亞組中可能存在效應延遲情況。“益生菌1號”對IBS-D患者起效更快、效果更好。服藥2周時，各組均未出現(xiàn)嚴重不良反應，說明“益生菌1號”是一種安全、有效的新型復合益生菌制劑，在IBS的治療中值得推廣,尤其在IBS-D患者中療效顯著。