SLC40A1基因突變致遺傳性血色病1例報告

朱承諭，陳 琦，封忠昕

遵義醫科大學附屬醫院 血液內科，貴州 遵義 56300

遺傳性血色病( hereditary hemochromatosis, HH) 是一種罕見的常染色體遺傳病，北歐高加索人群發病率較高，其發病機制為鐵代謝相關基因突變導致小腸對鐵吸收過多，體內過量的鐵進行性蓄積造成肝、腎、腦、胰腺等組織損傷，從而引起器官功能障礙導致肝硬化、糖尿病、心肌病、垂體損傷、睪丸萎縮、關節疾病和皮、膚色素沉著等[1]。現將本院收治的1例HH患者的臨床資料報道如下。

1 病例資料

患者男性，29歲，因“發現肝功能異常4年，CA19-9升高1個月”于2018年11月30日入本院，患者于2014年體檢時發現肝功能異常，轉氨酶升高(具體值不詳)，無乏力、腹脹、目黃等不適，未予重視，2018年10月體檢發現轉氨酶升高，且伴CA19-9升高，為求進一步診治就診于本院。既往史：患者既往體健，父親因“肝病、糖尿病”于2003年去世，姑姑因“血色病”曾于外院行“放血”治療于2017年去世，余家庭成員體健，無類似病史。查體：生命體征平穩，神志清楚，慢性肝病面容，全身皮膚無黃染，無瘀點、瘀斑，無蜘蛛痣、肝掌，心肺查體無異常，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝未觸及，脾肋下約2橫指。血常規：血小板總數 89×109/L；尿常規：尿膽原陰性、尿膽紅素陰性；大便常規陰性；肝功能：AST 76 U/L，ALT 114 U/L，GGT 133 U/L，TBil 27.2 μmol/L，直接膽紅素5.2 μmol/L，總膽汁酸15.14 μmol/L，Alb 47.4 g/L；鐵蛋白>1500 μg/L，鐵蛋白(稀釋)2689.30 μg/L，不飽和鐵結合力3.5 μmol/L，總鐵結合力51.1 μmol/L，血清鐵47.6 μmol/L，24 h尿鐵蛋白14.3 μg/L；AFP 2.18 ng/ml，CA19-9 148.1 U/ml；銅藍蛋白 26.10 mg/dl；性激素結合球蛋白 89.01 nmol/L，雌二醇202.2 pmol/L，總睪酮>52 nmol/L;甲狀腺功能陰性；HBV、HCV、HAV、HEV、HIV+梅毒陰性；抗核抗體+抗核抗體譜、自身免疫性肝炎抗體陰性；病毒四項、凝血功能陰性。上腹部CT平掃+增強：肝臟體積增大，肝臟實質密度增高，CT值110～120 HU(圖1)；腹部MRI+增強：肝臟彌漫性增大、信號減低，脾臟增大且信號均勻(圖2)。HH 1/2/3/4型相關基因檢測(測序+MLPA):SLC40A1基因雜合變異(圖3)。臨床診斷：HH。囑患者低鐵飲食、戒酒，同時予保肝、降酶、去鐵、放血等治療。復查鐵代謝：血清鐵33.8 μmol/L,不飽和鐵結合力12.8 μmol/L,總鐵結合力46.6 μmol/L,24 h尿鐵蛋白4.6 μg/L，鐵蛋白>1500 μg/L，鐵蛋白(稀釋)2010.00 μg/L;肝功能：ALT 54 U/L，AST 40 U/L，GGT 76 U/L，TBil 23.9 μmol/L，直接膽紅素5.9 μmol/L，總膽汁酸2.62 μmol/L。

注：密度彌漫性增高，表現為“白肝”。

注：T2W1上的肝信號減少，在MRI掃描上表現為“黑肝”。

圖3 患者SLC40A1基因突變測序結果

2 討論

本例患者為青年男性，病程較長，無肝硬化、糖尿病、色素沉著等典型表現，既往有明確家族史，查體：慢性病面容，脾臟肋下2橫指；輔助檢查以肝功能異常升高，鐵蛋白明顯增高，MRI顯示肝臟為低信號，同時排除炎癥、代謝綜合征、酒精中毒、藥物等，基因測序結果提示SLC40A1基因的一個雜合的變異(c.977G>T，p.Cys326Phe)，診斷明確后予放血治療，病情明顯好轉。

HH表現為肝硬化、糖尿病、皮膚色素沉著、充血性心力衰竭、性腺功能減退等多器官功能障礙，若去鐵治療不及時，最終50%患者將死于肝細胞癌等肝硬化并發癥。肝功能受損發生在HH的早期階段，早期發現并及時予放血、去鐵治療，可預防肝硬化、肝細胞癌的進展，降低病死率。HH的診斷主要基于實驗室、影像學檢查及HH突變基因檢測。在臨床中，除了肝功能異常、心功能下降、血糖升高等可能存在的受累器官功能異常外，HH的實驗室檢查主要反映在鐵代謝指標的異常上，估計全身鐵存儲量最有用的生物標志物是血清鐵蛋白，當鐵蛋白升高(男性≥300 mg/L，女性≥200 mg/L)時，有必要考慮是否有發生HH的可能性，但不包括炎癥、代謝綜合征、酒精中毒、腫瘤等。同時，當鐵沉積到一定程度時，肝臟CT檢測表現為彌漫性的密度增高，類似肝臟增強后的表現，又稱“白肝癥”，CT值達75～130 Hu。行MRI確定器官中的鐵沉積，表現為沉積器官內小顆粒低信號影，在T2加權像降低更為明顯，進行肝臟檢測時，鐵的超順磁性使肝組織T2馳豫時間縮短，肝臟信號明顯減低，似“黑肝癥”。肝活檢可以進一步明確肝臟病變的程度，隨著HH突變基因檢測的應用，肝活檢的重要性已不及以往，目前主要限于有鑒別診斷需求及肝硬化/進展性肝纖維化高危HH患者肝組織學程度的確認,以幫助評估預后和調整監測/治療策略。放血療法是HH的標準治療方法。血清鐵蛋白水平的目標值為50～100 mg/L，根據患者的耐受性、血紅蛋白水平和鐵蛋白水平調整放血的時間間隔，目前推薦HH患者行1次/1～2周的放血治療，如果患者不能忍受放血療法，可以考慮鐵螯合療法。紅細胞穿刺術可用于治療HH，但在臨床實踐中很少使用[2]。鐵調素作為一種小分子多肽類激素，對機體鐵代謝起負調控作用，在HH的發生發展中發揮著重要作用[3]，對鐵調素的不斷深入研究發現鐵調素替代療法可進一步從分子水平上改善及治療HH，人們對開發鐵調素療法的興趣越來越高[4]。

HH是鐵代謝相關的遺傳疾病，其遺傳基礎主要可分為HFE基因突變和非HFE基因突變，可進一步分為4種類型[5]。1型為 HFE 基因突變所致的血色病，在歐美人群中多見，是經典型，該基因純合或雜合突變中約95%存在純合C282Y突變；2 型為 HJV 基因和 HAMP 基因突變所致的血色病，其中前者被進一步劃分為 2A型，后者被劃分為 2B 型；3 型為 TFR2 基因突變所致的血色病；4型為SLC40A1基因突變所致的血色病。4型與前3型遺傳特征不同，為常染色體顯性遺傳，1～3型與鐵調素的表達改變或減少有關，而4型則是由膜鐵轉運蛋白(FPN)突變引起，FPN通過控制腸細胞和巨噬細胞來介導鐵的跨膜輸出過程，若表達降低會致細胞內游離鐵增加，對機體造成影響，Pietrangelo[6]在2017年建議將SLC40A1突變所致的HH分為兩類：功能缺失型(4A型)和功能獲得型(4B型)，前者使FPN不能定位在細胞表面，使鐵向外轉出受阻，進一步沉積在組織巨噬細胞中，臨床上常表現為血清鐵、轉鐵蛋白飽和度降低，MRI易出現“黑脾”，該類型放血治療療效不佳，且易并發貧血；后者雖然定位于細胞表面，但不能與鐵調素相結合，造成鐵調素抵抗，又被稱為運鐵素血色病，使血液中鐵增加并在肝臟沉積。SLC40A1的錯義突變最早是由意大利學家于2001年首次報道[7]。一項系統薈萃分析[8]報告稱，SLC40A1突變(即V162del、D157N、D181V、G80V、Q182H和R489K)減弱鐵轉運蛋白的鐵輸出功能，是4A HH型的常見突變類型。相反，Y64N、V72F、Y501C、N144H突變出現鐵調素抵抗，是4B HH型的常見突變，Zhang等[9]發現IVS3+10 del gtt突變是第1個鑒定SLC40A1基因中經典剪接突變的報告，并強調了非HFE突變在亞洲國家HH中的重要性。本文報道的該患者存在SLC40A1基因的一個雜合的變異(c.977G> T，p.Cys326Phe)，據報道，C326殘基對于鐵調素結合必不可少，其破壞性取代導致鐵蛋白功能增強，這與發病年齡較早的最嚴重形式有關。我國目前該基因相關報道較少，有實驗[10]顯示C326殘基突變小鼠表現與HH 4型相似，均出現鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度以及肝臟鐵過載表現。Chen等[11]描述了1例69歲的女性患者，具有肝硬化、糖尿病和皮膚色素沉等典型三聯征表現，實驗室檢查提示鐵蛋白及飽和度明顯上升，基因測序發現相同的功能獲得性變體(p.Cys326Phe)，家族史中她的兩個兒子患有HH，分別在18歲和42歲死于上消化道出血并發癥。

綜上所述，隨著非HFE基因突變HH報道的增加，越來越多的4型患者被診斷出與SLC40A1基因突變有關。對于肝功能長期異常的患者，排除繼發性血色病后，結合患者的年齡、家族史、臨床表現、伴隨癥狀、疾病的嚴重程度，還應進一步篩查遺傳性肝病。對于可疑患者，進行基因分層診斷。根據測序結果，可以對無癥狀患者進行早期干預，從而改善患者的預后和生活質量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：朱承諭負責收集數據、資料分析、撰寫論文；封忠昕負責修改論文、擬定寫作思路；陳琦指導撰寫文章并最后定稿。