抗阻運動預防導管相關性血栓的研究進展▲

文 萃 應燕萍

(廣西醫科大學第一附屬醫院護理部，南寧市 530001，電子郵箱：472969202@qq.com)

【提要】 導管相關性血栓是中心靜脈血管通路裝置的一種常見并發癥，主要發病因素為內皮損傷、血流淤滯和血液高凝狀態。研究表明，抗阻運動能夠降低血管內皮細胞的氧化應激水平，減少血管內皮細胞功能障礙的發生，維持血流動力學及生化狀態的穩定，抑制導管相關性血栓的形成。本文就近年來抗阻運動預防導管相關性血栓的研究進展進行綜述。

中心靜脈血管通路裝置(central venous access device,CVAD)是一種經皮置入且尖端位于心臟附近大靜脈的細小、柔軟的空心導管[1]，因具有留置時間長、穿刺次數少的優勢在臨床普遍應用[2-3]。近年來隨著CVAD的推廣應用，導管堵塞引起血栓形成的病例層出不窮[4]，導管相關性血栓(catheter-related thrombosis，CRT)是CVAD最常見且最嚴重的并發癥之一[5]，主要由血管內皮細胞損傷、血流動力學改變進而促使血液呈高凝狀態引起[6]。在心血管系統中，血管內皮細胞氧化應激損傷和血管內皮功能障礙可促進血栓的發生[7]。近年來，抗阻運動可以預防CRT已得到證實，臨床上采用握力器訓練、握球運動和握拳運動等運動方式來減少CRT的發生[8-10]?？棺柽\動與血栓的關系是當前研究熱點，本文就近年來抗阻運動預防CRT的研究進展進行綜述。

1 相關概念

1.1 CRT CRT是由于穿刺損傷或導管直接損傷血管內膜以及患者自身狀態等多因素作用使導管所在的血管內壁及導管壁形成血凝塊[11]，導致導管部分或完全堵塞，伴或不伴臨床癥狀。據統計，采用靜脈造影術監測到的無癥狀 CRT發生率高達 41%，而有癥狀CRT 發生率僅為1%～5%[12]。CRT癥狀包括肢體紅斑、腫脹、疼痛或麻木、靜脈擴張等[13]，嚴重者可引起再發性深靜脈血栓、血栓后綜合征，甚至肺栓塞[14]。有研究顯示，導管置入后靜脈血栓的發生率為5.4%～32.0%，不僅增加患者身心痛苦和經濟負擔，導致導管機能障礙、中心靜脈狹窄等，而且嚴重者可引起栓子脫落而危及患者生命[15]。因此，預防CRT具有十分重要的臨床意義。

1.2 抗阻運動 抗阻運動也稱為阻力訓練或力量訓練，通常指身體克服阻力以達到肌肉增長和力量增加的過程，有效的肢體運動可以促進血液循環，降低 CRT 的發生率[16-17]。有氧運動和抗阻運動均可以增加血流速度，但抗阻運動不僅可以增加肌肉力量和耐力，還可以通過增加心臟的壓力負荷，增加心內膜下血流灌注，從而獲得較好的心血管氧供需平衡，改善心血管功能[18]。目前CVAD主要用于重癥監護病房及腫瘤患者的輸液治療，而這類患者難以進行有氧運動或有氧運動難以達到所需的運動量及強度，因此臨床上對這類患者主要采用低檔抗阻運動來加快血流速度[19-20]。動物實驗表明，有氧運動訓練和阻力運動可以增強去卵巢糖尿病大鼠抗氧化防御系統功能，降低細胞活性氧類物質水平，提高大鼠心肌梗死后心血管的自主調節能力，改善預后[21]。抗阻運動作為一級預防手段，具有安全無創、簡單易學、不增加患者經濟負擔、易于普及的優點，有利于置管后管理。

2 抗阻運動預防CRT形成的可能機制

經典的靜脈血栓形成三大因素為血管內皮損傷、血流淤滯和血液呈高凝狀態。2012年國際血栓與止血學會和美國胸內科醫師學會循證臨床實踐指南均不推薦留置CVAD的癌癥患者常規使用抗凝劑預防CRT[22-23]。Colwell等[24]指出，抗凝藥物和物理運動在降低血栓發生率方面無統計學差異，證明物理運動可以有效預防CRT?？棺柽\動既能改善血管內皮功能和血流速度，又能避免產生華法林、肝素等抗凝藥物的不良作用，達到預防CRT的效果。

2.1 抗阻運動對血管內皮損傷的影響 血管內皮位于血管壁的腔面，是由單層內皮細胞構成的完整結構，直接與血流接觸，主要通過分泌一氧化氮、血栓素A2、前列環素以及內皮素1等分子，發揮抗凝、抗炎、保持血管通暢的作用[25]。當血管內皮受到損傷時，其附近的內皮細胞會快速覆蓋，補充受損內皮[25]。定期適度的物理運動是改善內皮細胞功能的最有效干預措施之一。Souza等[26]的研究證明，接受阻力訓練12周的大鼠心臟中產生了陽性運動反應，表明抗阻運動能增加主動脈壁厚度。中等強度的規律運動已被證實可以改變血流切應力，增強抗氧化能力，抑制內皮細胞炎癥信號和氧化應激反應，改善血管內皮的功能和形態[27-28]，在一定程度上起著預防靜脈血栓的作用。綜上，抗阻運動能明顯改善血管內皮功能，修復血管內皮損傷，減少血管炎癥，為心血管病的預防和治療提供了新的思路。

2.2 抗阻運動對血流動力學的影響 當血管管腔直徑較小，導管置入過程中造成血管損傷，血液流速緩慢或血流不規則時，會促使血小板聚集，釋放5-羥色胺、凝血因子等物質[29]。在中心靜脈導管本身會造成血流瘀滯的情況下，患者置管肢體活動的減少，將引起血流速度進一步減慢，加大血栓形成的風險[30]。有研究表明，血管內置入導管可使局部血流速度下降約60%[31]，血流切應力急劇下降，可能直接誘導血管內皮細胞氧化應激損傷，促使CRT形成。目前臨床上已有學者報道運動干預可以預防靜脈血栓的發生，腫瘤患者每日三餐后握握力球25～30次，每次握緊10 s，松開10 s，可促進血液循環[8]。周曄[9]主張置管患者置管后應盡早做握拳運動，每次竭力握拳10 s后放松10 s，連續40次，可觀察到腋靜脈的血液流速和血流量均明顯增加。也有研究顯示，對于預行動靜脈內瘺術但血管條件較差未能達到手術要求的患者，進行握力器功能鍛煉不僅可以改善橈動脈血流速度，還可以在一定程度上擴大頭靜脈血管直徑[32]。

2.3 抗阻運動對血液高凝狀態的影響 血液高凝狀態是CRT形成的決定因素，表現為纖維蛋白降解產物增多、血小板增多、高纖維蛋白原血癥、凝血酶原時間延長[33]。隨著年齡的增長，老年人血液黏稠度增高，紅細胞變形能力差，促纖溶活性降低，抗纖溶活性上升，更加容易形成血栓。此外，腫瘤細胞及其產物與宿主細胞的相互作用能引起血小板黏附與凝集，促進凝血酶原激酶釋放，使血液處于高凝狀態[34]。全身預防性應用抗凝藥物，雖然可以減輕或消除血液的高凝狀態，但在預防血栓的同時，也會引起相應的并發癥，如出血、血腫等[24]。化療藥物在血管內易發生抗原-抗體反應，引起血管內皮損傷，釋放凝血活素，引起纖維蛋白原增加，加重血液高凝，進一步加劇血管內皮損傷[35]。抗阻運動不僅可以收縮肌肉，擠壓血管，還能促進靜脈回流，提高纖溶活性，而且能沖散聚集的血小板和纖維蛋白原，從而減少CRT的發生[20]。

3 抗氧化系統與血栓的關系

抗氧化系統主要包括酶及非酶抗氧化系統[36]，能有效清除生物體內的自由基，從而保護細胞免受氧化應激損傷。氧化應激損傷主要與活性氧自由基介導的氧化酶有關，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、血紅素加氧酶、過氧化氫酶等。非酶類系統主要包括谷胱甘肽、維生素E、維生素C及一些微量元素[37]。SOD與血紅素加氧酶-1通過減少活性氧自由基達到血管內抗氧化的作用。

3.1 SOD SOD是一種重要的抗氧化酶，具有清除活性氧自由基的作用，是細胞內氧化應激的重要標志[38]。Villegas等[39]發現，SOD可減輕低氧誘導的肺動脈高壓及肺血管重塑。Bahnson等[40]通過在大鼠頸外動脈插入導管建立頸動脈損傷模型，發現SOD參與調節氧化應激，抑制血管新內膜的發育。

3.2 血紅素加氧酶-1 血紅素加氧酶-1是血紅素加氧酶蛋白家族的成員，是哺乳動物中常見的誘導酶，它通過降解促氧化血紅素產生抗氧化劑-膽紅素，保護細胞免受氧化應激損傷[41]。血紅素加氧酶-1能抑制血管平滑肌細胞的增殖和從動脈中層向內膜的遷移，從而保護受損的血管[42]。研究表明，血紅素加氧酶-1可抑制膿毒癥小鼠動脈和靜脈血栓形成[43]。還有研究報道，通過增加血紅素加氧酶-1和應激蛋白的表達，可以預防心血管疾病的發生[44]。

4 氧化應激介導血栓形成的通路

4.1 核因子信號通路 核因子κB (nuclear factor kappaB,NF-κB)是轉錄因子蛋白家族成員，以多種 NF-κB 復合物形式廣泛存在于細胞中，最常見的復合物形式為p50與p65二聚體，具有多向性調節作用[45]。當細胞受到各種胞外運動干預及物理生化等刺激后，抑制蛋白κB(inhibitor kappaB,IκB)酶被激活，導致 IκB蛋白發生磷酸化、泛素化、降解，釋放NF-κB 二聚體，游離的NF-κB迅速移位到細胞核，與特異性基因序列結合，誘導相關基因轉錄，導致組織損傷，誘發多種心血管疾病[46]?；钚匝踝杂苫推渌聞用}粥樣硬化因子可以間接通過一氧化氮合酶與一氧化氮解偶聯，減少NF-κB負調節因子的產生，激活 NF-κB 信號通路[47]。Onai等[48]通過給心肌梗死模型大鼠注射新型IκB磷酸化抑制劑來抑制NF-κB的表達，結果表明大鼠的心室重構和左室舒張功能得到改善。下丘腦室旁核NF-κB的激活會增加高血壓反應，而抑制下丘腦室旁核NF-κB活性可減輕高血壓和心肌肥大反應[49]。

4.2 磷脂?；?-激酶/蛋白激酶信號通路 眾所周知，一氧化氮在新生血管的生成中起著關鍵作用，PI3K/Akt激活后通過增強一氧化氮合成酶的活性，使一氧化氮生成增多，從而抑制血管內皮細胞凋亡，促進血管生成[50-51]。有學者發現，臍靜脈內皮細胞中的白藜蘆醇可通過激活PI3K/Akt信號通路來逆轉H2O2誘導的內皮細胞凋亡，發揮對人臍靜脈血管內皮細胞的保護作用[52]。PI3K/Akt信號通路的激活可增加內皮祖細胞的形成、遷移和存活，并增強內皮祖細胞介導的新血管形成，表明PI3K/Akt信號在調節血管內皮功能中起關鍵作用[53]。

5 抗阻運動對氧化應激及相關通路的影響

抗阻運動能調控氧化應激，降低 CRT的形成。研究顯示，適度耐力運動可以增加人體脂質過氧化物酶的表達，減少氧化應激損傷和提高人體的抗氧化能力[54]。高水平的丙二醛被看作是氧化應激的標志，抗阻運動后丙二醛的產生減少，消除了受損細胞并減少了炎癥反應，從而恢復最佳的身體功能[47]。實驗表明，12周齡大鼠的自愿性轉輪運動恢復了主動脈和心臟的血紅素加氧酶-1的濃度和活性[55]。定期的抗阻運動訓練能抑制活性氧的產生，調節骨骼肌中NF-κB信號通路，提高機體抗氧化能力和對氧化應激的抵抗力[56]。運動訓練可以顯著降低心肌梗死發生率，使主動脈PI3K/Akt/一氧化氮合成酶信號通路功能障礙減少[57]。可見，抗阻運動對心血管系統可產生有利影響。

6 小 結

綜上所述，導管的置入使機體氧化與抗氧化系統平衡失調，引起血管內皮細胞氧化應激損傷，導致血栓形成，使血流方向改變進而堵塞血管，引起不同程度的血栓性疾病。抗阻運動可以預防CRT并修復氧化應激損傷，預防血栓的形成。內皮細胞氧化應激損傷等多條信號通路及相關蛋白之間的關系紛繁復雜但又交互聯系。但抗阻運動下CRT的危險因素以及與氧化應激相關標志物和信號通路的相關性尚未闡明。今后臨床上可通過進行抗阻運動干預，減少氧化應激對CRT的影響，進而減少并發癥的發生，改善患者預后。