血管細(xì)胞黏附分子-1和激活素A對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的影響研究

王巖，黃仲夏，胡婉莉，魏宇君，王林月

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種好發(fā)于中老年人的惡性漿細(xì)胞腫瘤，骨髓中漿細(xì)胞惡性增殖，產(chǎn)生大量單克隆免疫球蛋白（又稱(chēng)M蛋白），伴有高鈣血癥、腎損害、貧血及骨質(zhì)破壞等癥狀，又稱(chēng)為癥狀性或活動(dòng)性骨髓瘤。近幾年其發(fā)病率明顯增高［1］，在過(guò)去的20年中，靶向新藥的應(yīng)用明顯改善了患者的預(yù)后，但MM仍不可治愈［2］，其發(fā)病機(jī)制不明。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，MM中腫瘤細(xì)胞對(duì)骨髓微環(huán)境高度依賴(lài)［3］。血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）和激活素A作為人體多功能細(xì)胞因子，與感染、免疫、腎病和創(chuàng)傷修復(fù)等有關(guān)［4-10］。本文旨在探究腫瘤微環(huán)境中VCAM-1和激活素A對(duì)MM的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年1月—2014年4月北京朝陽(yáng)醫(yī)院西院血液與腫瘤科收治的50例MM住院患者作為研究對(duì)象，男女各25例，年齡39～81歲，平均年齡（63.4±11.2）歲，患者確診前均完善了骨髓細(xì)胞學(xué)、血尿M蛋白鑒定及免疫固定電泳、血常規(guī)、肝腎功能及影像學(xué)檢查，MM的診斷、分期和治療反應(yīng)的評(píng)判依據(jù)國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）的標(biāo)準(zhǔn)［11］。同時(shí)選取在本院體檢的健康人20例作為對(duì)照組，其中男8例，女12例；年齡37～65歲，平均年齡（52.4±9.3）歲。

患者均符合MM診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］，存在10%以上的克隆性漿細(xì)胞或病理組織活檢證實(shí)克隆性漿細(xì)胞瘤，伴血或尿中M蛋白升高，并具備CRAB癥狀之一，血鈣升高（Ca＞2.75 mmol/L），腎損害〔血肌酐（Scr）＞177 μmmol/L〕，貧血〔血紅蛋白（Hb）＜100 g//L〕和骨損害（骨損害依據(jù)放射科CT、核磁或PET-CT影像學(xué)報(bào)告的溶骨性骨質(zhì)破壞）。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷MM的初診、復(fù)發(fā)及治療后達(dá)完全反應(yīng)（CR，即M蛋白消失，CRAB癥狀緩解）或比較好的部分緩解（VGPR，指M蛋白下降90%以上，病情減輕）的患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：化療不足2個(gè)療程、療效評(píng)估達(dá)不到部分緩解（PR）及以上療效的MM患者，漿細(xì)胞白血病、淀粉樣變性或?qū)嶓w腫瘤骨轉(zhuǎn)移和全身廣泛性骨質(zhì)疏松但缺乏溶骨性骨質(zhì)破壞影像學(xué)證據(jù)的患者。留取標(biāo)本時(shí)患者均無(wú)發(fā)熱或感染表現(xiàn)。所有患者或家屬簽署知情同意書(shū)，本研究獲取了本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 40例患者初始治療給予沙利度胺聯(lián)合地塞米松和表阿霉素的方案〔沙利度胺：100 mg，口服；地塞米松：20 mg，晨服，第1～4天；表阿霉素：9 mg·（m2）-1·d-1，第 1～4天，靜脈滴注〕。10例患者初始治療給予硼替佐米聯(lián)合地塞米松聯(lián)合異環(huán)磷酰胺的方案（硼替佐米：1.0～1.3 mg/m2，第1、4、8、11天，靜脈注射；地塞米松：20 mg/d，第1、4、8、11天，口服；異環(huán)磷酰胺：0.5 g/d，第1～4天。21 d為1個(gè)周期）4～6個(gè)周期。治療期間常規(guī)給予止吐、保護(hù)胃黏膜、保肝、水化堿化尿液治療；應(yīng)用異環(huán)磷酰胺時(shí)給予美司那解救；無(wú)禁忌證的患者給予口服拜阿司匹林或皮下注射低分子肝素預(yù)防靜脈血栓；應(yīng)用硼替佐米期間給予阿昔洛韋口服抗病毒治療。對(duì)重度貧血、血小板計(jì)數(shù)減少的患者酌情給予成分輸血等支持治療。腎功能正常的患者每月應(yīng)用雙磷酸鹽治療骨髓瘤骨病。

獲得CR或VGPR患者，再鞏固治療2～4個(gè)周期后，用沙利度胺或來(lái)那度胺口服維持治療。腸溶阿司匹林或低分子量肝素常規(guī)預(yù)防靜脈血栓形成，如果沒(méi)有禁忌證，抗病毒藥物預(yù)防帶狀皰疹，雙磷酸鹽靜脈注射用于骨髓瘤骨病防治每月1次。

隨訪時(shí)間2018年4月—2019年4月，以電話(huà)等形式隨訪患者生存和身體健康狀態(tài)，每3～6個(gè)月隨訪1次，如果前一年未見(jiàn)患者或失聯(lián)，需要提供死亡證明。

1.3 分組 根據(jù)治療后患者的病情狀態(tài)分組，新診斷MM（new disgnosed MM，NDMM）組18例、復(fù)發(fā)MM（respased MM，RMM）組18例和治療反應(yīng)（responsed group，RG，指治療后療效達(dá)到CR和VGPR的患者）組14例。其中NDMM組男6例、女12例，平均年齡（64.5±13.8）歲；RMM組男11例、女7例，平均年齡（60.9±9.9）歲；RG組男8例、女6例，平均年齡（66.6±8.7）歲。

根據(jù)是否有腎損害（Scr＞177 μmmol/L）分為腎損害（kidney injured group，KI）組及非腎損害（non-kidney injured，NKI）組，分別為12例及38例；根據(jù)是否有貧血（Hb＜100 g/L）分為貧血組及非貧血組，分別為29例及21例；根據(jù)患者骨病程度分組，依據(jù)顱腦、骨盆X線，胸腰椎CT或MRI中溶骨性骨骼破壞的嚴(yán)重程度分為嚴(yán)重骨病變（severe bone lesions，SBL）組27例和非嚴(yán)重骨病變（non-severe bone lesions，NSBL）組23例，SBL指存在＞3處溶骨性骨病變或發(fā)生過(guò)骨相關(guān)事件包括病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥的患者，NSBL指存在0～3處骨損害者。

本研究?jī)r(jià)值：

多發(fā)性骨髓瘤（MM）的誤診率高達(dá)40%～60%、發(fā)病率僅次于淋巴瘤的第二大血液腫瘤，硼替佐米、來(lái)那度胺等靶向新藥的應(yīng)用改善了患者的生存，但MM仍不可治愈，其發(fā)病機(jī)制不清楚。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，MM中腫瘤細(xì)胞對(duì)骨髓微環(huán)境高度依賴(lài)。本文旨在探究MM患者腫瘤微環(huán)境中諸多細(xì)胞因子如血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）和激活素A等因子與MM發(fā)病的相關(guān)關(guān)系及臨床意義。研究結(jié)果顯示，腫瘤微環(huán)境中升高的VCAM-1和激活素A一起參與MM病情進(jìn)展，且與MM的腎病、貧血和骨病等癥狀的病理過(guò)程相關(guān)，提示其有希望成為未來(lái)抗MM治療的新靶點(diǎn)。通過(guò)該研究，有利于臨床大夫了解MM的典型臨床表現(xiàn)和復(fù)雜的病理生理變化，雖然50%MM患者以腎損害、80%～90%患者以骨損害等非血液系統(tǒng)癥狀發(fā)病，但理解該病的本質(zhì)，將有利于該病的診治，延長(zhǎng)患者的生存期。

1.4 試劑和方法 收集MM患者治療前及對(duì)照組外周血各3 ml，1 500 r/min離心10 min后分離血清，-80 ℃冰箱凍存。檢測(cè)VCAM-1、激活素A、Scr、β2-微球蛋白、乳酸脫氫酶、骨髓中骨髓瘤細(xì)胞數(shù)目、清蛋白、Hb、25-羥維生素D3、血清骨特異性堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，bALP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRACP-5b）、Ⅰ型膠原吡啶交聯(lián)終肽（pyridinoline cross-linked carboxyterminal telopeptide of type I collagen，ICTP）、M蛋白量、血游離輕鏈量（κ/λ比值）、白介素（IL）-6、IL-6R、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。

VCAM-1和激活素A ELISA試劑盒，購(gòu)自R&D公司；25-羥維生素D3、bALP、TRACP-5b、ICTP骨病指標(biāo)檢測(cè)ELISA試劑盒，購(gòu)自英國(guó)IDS公司；IL-6、IL-6R、TNF-α和VEGF骨髓瘤相關(guān)細(xì)胞因子檢測(cè)ELISA試劑盒，購(gòu)自法國(guó)Diaclone公司。

按試劑盒說(shuō)明書(shū)和實(shí)驗(yàn)室常規(guī)操作。采用ELISA法，在孔板中加入標(biāo)本及標(biāo)準(zhǔn)品，依次加入工作液、底物溶液分別溫育后加入終止液，用酶標(biāo)儀在450 nm波長(zhǎng)測(cè)量各孔的光密度值（OD值）。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算各標(biāo)本濃度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評(píng)價(jià)VCAM-1和激活素A診斷MM的最佳截?cái)嘀担徊捎肒aplan-Meier法繪制生存曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NDMM組、RMM組、RG組、對(duì)照組VCAM-1和激活素A水平比較 4組VCAM-1、激活素A水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。NDMM組、RMM組VCAM-1水平均高于對(duì)照組、RG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；RG組與對(duì)照組VCAM-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.336）；NDMM組與RMM組VCAM-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.135，見(jiàn)表1）。

NDMM組、RMM組激活素A水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；RG組與對(duì)照組激活素A水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.409）；NDMM組激活素A水平高于RG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；RMM組與RG組激活素A水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.091）；NDMM組與RMM組激活素A水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.562，見(jiàn)表1）。

表1 NDMM組、RMM組、RG組、對(duì)照組VCAM-1和激活素A水平比較（±s）Table 1 Comparison of activin A and VCAM-1 levels between multiple myeloma patients and healthy controls，and between multiple myeloma patients by post-treatment condition，kidney impairment prevalence，anemia prevalence，and bone lesion level

表1 NDMM組、RMM組、RG組、對(duì)照組VCAM-1和激活素A水平比較（±s）Table 1 Comparison of activin A and VCAM-1 levels between multiple myeloma patients and healthy controls，and between multiple myeloma patients by post-treatment condition，kidney impairment prevalence，anemia prevalence，and bone lesion level

注：VCAM-1=血管細(xì)胞黏附分子-1，MM=多發(fā)性骨髓瘤，NDMM=新診斷MM，RMM=復(fù)發(fā)MM，RG=治療反應(yīng)；與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與NDMM組比較，bP＜0.05；與RMM組比較，cP＜0.05

組別 例數(shù) VCAM-1（μg/L） 激活素A（ng/L）對(duì)照組 20 826.1±62.5 320.6±39.2 NDMM 組 18 2 111.6±201.1a 829.7±142.0a RMM 組 18 1 774.5±167.8a 745.7±101.8a RG 組 14 1 094.5±129.4bc 470.2±51.9b F值 11.3 4.2 P值 ＜0.01 0.01

2.2 KI組、NKI組、對(duì)照組VCAM-1和激活素A水平比較 3組VCAM-1和激活素A水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。KI組VCAM-1、激活素A水平高于NKI組、對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。NKI組VCAM-1、激活素A水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

表2 KI組、NKI組、對(duì)照組VCAM-1和激活素A水平比較（±s）Table 2 Changes of VCAM-1 and activin A levels in multiple myeloma patients with injured kidney

表2 KI組、NKI組、對(duì)照組VCAM-1和激活素A水平比較（±s）Table 2 Changes of VCAM-1 and activin A levels in multiple myeloma patients with injured kidney

注：KI=腎損害，NKI=非腎損害；與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與KI組比較，bP＜0.05

images/BZ_77_1276_1390_2276_1451.png對(duì)照組 20 826.1±62.5 320.6±39.2 KI組 12 2 460.2±381.7a 1 255.1±257.2a NKI組 38 1 497.4±93.8ab 612.7±52.8ab F值 14.9 13.5 P值 ＜0.01 ＜0.01

2.3 貧血組、非貧血組、對(duì)照組VCAM-1和激活素A水平比較 3組VCAM-1和激活素A水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。貧血組VCAM-1、激活素A水平高于對(duì)照組、非貧血組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；非貧血組VCAM-1、激活素A水平與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

表3 貧血組、非貧血組、對(duì)照組VCAM-1和激活素A水平比較（±s）Table 3 Levels of activin A and VCAM-1 in multiple myeloma patients with anemia

表3 貧血組、非貧血組、對(duì)照組VCAM-1和激活素A水平比較（±s）Table 3 Levels of activin A and VCAM-1 in multiple myeloma patients with anemia

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與貧血組比較，bP＜0.05

對(duì)照組 20 826.1±62.5 320.6±39.2貧血組 29 2 094.7±176.7a 1 005.0±124.2a非貧血組 21 1 328.6.±114.1b 482.8±37.3b F值 15.4 13.6 P 值 ＜0.01 ＜0.01images/BZ_77_1276_2102_2278_2160.png

2.4 SBL組、NSBL組、對(duì)照組激活素A和VCAM-1水平比較 3組VCAM-1和激活素A水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。SBL組、NSBL組激活素A水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。SBL組激活素A水平高于NSBL組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。SBL組、NSBL組VCAM-1水平高于對(duì)照組（P＜0.05），但SBL組、NSBL組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表4）。

表4 SBL組、NSBL組、對(duì)照組VCAM-1和激活素A水平比較（±s）Table 4 Comparison of activin A levels in multiple myeloma patients with and without severe bone lesions

表4 SBL組、NSBL組、對(duì)照組VCAM-1和激活素A水平比較（±s）Table 4 Comparison of activin A levels in multiple myeloma patients with and without severe bone lesions

注：SBL=嚴(yán)重骨病變，NSBL=非嚴(yán)重骨病變；與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與SBL 組比較，bP＜0.05

對(duì)照組 20 826.1±62.5 320.6±39.2 SBL 組 27 1 756.1±153.2a 960.3±662.5a NSBL 組 23 1 579.5±191.3a 606.3±367.4ab F值 5.400 3.215 P值 0.007 0.048images/BZ_77_1276_2743_2276_2800.png

2.5 相關(guān)關(guān)系和生存分析 VCAM-1的水平與激活素A（n=46，r=0.63，P＜0.001）、Scr（n=47，r=0.42，P=0.004）、β2-微球蛋白（n=49，r=54.97，P=0.001）、乳酸脫氫酶（n=44，r=0.97，P=0.028）、骨髓中骨髓瘤細(xì)胞數(shù)目（n=25，r=1 684.38，P=0.045）呈正相關(guān)；與清蛋白（n=44，r=-0.59，P＜0.001）和Hb（n=44，r=-0.59，P＜0.001）呈負(fù)相關(guān)。

VCAM-1水平與骨生成指標(biāo)bALP（n=26，r=7.33，P=0.580）、骨破壞指標(biāo) TRAP-5b（n=26，r=-96.28，P=0.270）、M 蛋白量（n=24，r=-0.06，P=0.560）、血游離輕鏈量（κ/λ 比 值 ）（n=11，r=-47.44，P=0.330）、IL-6R（n=9，r=-0.30，P=0.650）、TNF-α（n=9，r=-22.60，P=0.460）、VEGF（n=9，r=1.08，P=0.620）水平無(wú)直線相關(guān)關(guān)系。

激活素A水平與Scr（n=47，r=0.66，P=0.026）、IL-6（n=12，r=0.53，P＜0.001）水平和骨吸收指標(biāo)ICTP（n=30，r=0.70，P＜0.001）呈正相關(guān)，與血紅蛋白水平（n=44，r=-0.55，P＜0.001）呈負(fù)相關(guān)。激活素A水平與β2-微球蛋白（n=49，r=0.16，P=0.190）、白蛋白（n=48，r=-14.81，P=0.310）、乳酸脫氫酶（n=44，r=0.30，P=0.370）、骨髓中骨髓瘤細(xì)胞數(shù)目（n=25，r=1 185.26，P=0.100）、與骨生成指標(biāo)bALP（n=26，r=0.58，P=0.950）、 骨破壞指標(biāo) TRAP-5b （n=26，r=19.66，P=0.740）、M 蛋白量（n=24，r=-0.08，P=0.370）、血游離輕鏈量（κ/λ比值）（n=11，r=-59.61，P=0.180）、IL-6R（n=9，r=0.00，P=0.990）、TNF-α（n=9，r=-8.12，P=0.560）、VEGF（n=9，r=-0.81，P=0.410）等無(wú)直線相關(guān)關(guān)系。

在資料齊全的32例MM患者中，根據(jù)ROC曲線得出VCAM-1診斷MM的最佳截?cái)嘀禐? 443.3 μg/L、激活素A診斷MM的最佳截?cái)嘀禐?50.7 ng/L。VCAM-1＞1 443.3 μg/L患者累積生存率低于VCAM-1＜1 443.3 μg/L患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.105，P＜0.001，見(jiàn)圖1）。激活素A＞550.7 ng/L患者累積生存率低于＜550.7 ng/L患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.379，P＜0.001，見(jiàn)圖 2）。

圖1 VCAM-1對(duì)總生存期的影響Figure 1 Impact of VCAM-1 on cumulative survival rate in multiple myeloma patients

圖2 激活素A對(duì)總生存期的影響Figure 2 Impact of activin A on cumulative survival rate in multiple myeloma patients

3 討論

本研究顯示NDMM和RMM患者血清VCAM-1和激活素A水平較對(duì)照明顯升高，生存研究也發(fā)現(xiàn)，VCAM-1＞1 443.3 μg/L或激活素A超過(guò)550.7 ng/L，其總體生存率明顯縮短。而且，高水平激活素A與IL-6一起直接或間接引起MM病情進(jìn)展，與TERPOS等［12］的結(jié)果類(lèi)似。原因可能是升高的VCAM-1和激活素A參與了MM發(fā)病的病理過(guò)程，與MM病情進(jìn)展和程度一致。

腎活檢是KI診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但有很多局限性。尿液中測(cè)得的可溶性VCAM-1與狼瘡性腎炎、臨床和組織學(xué)活性指標(biāo)以及更嚴(yán)重的腎臟病變密切相關(guān)［13］。激活素A也與急性或慢性腎損傷、腎臟內(nèi)皮細(xì)胞激活和功能失調(diào)有關(guān)［14-17］。并通過(guò)腎纖維化等引起慢性腎病，刺激骨吸收增加，引起慢性腎病-骨礦物質(zhì)骨病（CKD-MBD）綜合征。尿VCAM-1可能有希望成為紅斑狼瘡等腎病的生物標(biāo)志物［13］。目前研究發(fā)現(xiàn)，KI患者血清VCAM-1和激活素A水平高于NKI患者，且兩者均與Scr水平呈正相關(guān)。原因可能是兩者參與了骨髓瘤腎病的病理過(guò)程。尿激活素A反映MM的腎小管損傷，可能有助于早期檢測(cè)MM相關(guān)的腎功能不全［18］。進(jìn)一步佐證了激活素A與腎損傷有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，貧血患者的VCAM-1和激活素A水平高于非貧血組MM患者。且發(fā)現(xiàn)兩者均與Hb水平呈負(fù)相關(guān)，原因可能是兩者參與了MM患者貧血形成的復(fù)雜機(jī)制。在臨床試驗(yàn)中，人源化的激活素A拮抗劑Sotatercept（ActRIIA.muFc）可對(duì)抗腫瘤引起的貧血，改善化療引起的貧血，有可能作為促紅細(xì)胞生成素替換劑應(yīng)用于MM患者貧血的治療中［19］，且有增加骨量的附加優(yōu)勢(shì)［12］。激活素A引起腫瘤相關(guān)貧血的機(jī)制不明。對(duì)慢性疾病貧血的大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，可以與骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）結(jié)合的激酶活化素A受體Ⅰ型（ACVR1）參與慢性疾病貧血的發(fā)生的復(fù)雜機(jī)制［20］。

本研究結(jié)果顯示，SBL患者較NSBL患者激活素A水平高，且與溶骨性骨代謝指標(biāo)ICTP呈正相關(guān)。說(shuō)明可能激活素A參與MM骨病的發(fā)生，與MM的溶骨性骨質(zhì)破壞及其程度有關(guān)［12］。在體外和體內(nèi)激活素A拮抗劑研究中證實(shí)了激活素A不僅對(duì)破骨細(xì)胞有促進(jìn)作用，更重要的是對(duì)成骨細(xì)胞有抑制作用。人源化的激活素A拮抗劑 Sotatercept的臨床試驗(yàn)顯示，抑制激活素A能夠促進(jìn)成骨過(guò)程［21］。

大部分MM由MGUS演變而來(lái)［22］。在MM發(fā)病過(guò)程中，骨髓瘤細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞（BMSCs）及T淋巴細(xì)胞等細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子組成的復(fù)雜腫瘤微環(huán)境與MM發(fā)病和病情進(jìn)展密不可分。DAS 等［3］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，MGUS演變至晚期的難治復(fù)發(fā)MM（RRMM）過(guò)程中，腫瘤微環(huán)境的免疫監(jiān)視和外在對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)抑制逐漸減弱，腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)微環(huán)境依賴(lài)性生長(zhǎng)。

本研究顯示MM病情進(jìn)展及腎病、貧血的發(fā)生同時(shí)伴隨VCAM-1與激活素A水平升高，兩者呈正相關(guān)。在MM骨髓微環(huán)境中，不同細(xì)胞亞型之間存在恒定的串?dāng)_。BMSCs是高水平VCAM-1和激活素A情況下產(chǎn)生的細(xì)胞，MM-BMSCs直接接觸是誘發(fā)激活素A分泌的必要條件，此過(guò)程中，MM細(xì)胞通過(guò)極晚期抗原（VLA）-4/VCAM-1軸引發(fā)MM-BMSCs，骨髓微環(huán)境發(fā)生顯著變化，VCAM-1與激活素A等細(xì)胞因子分泌增多，促進(jìn)MM增殖和骨破壞，導(dǎo)致MM病情的進(jìn)展及骨病等的發(fā)生［23］。激活素A可能通過(guò)Smad2與c-fos結(jié)合和激活的活化T淋巴細(xì)胞的核因子c1（NFATc1）參與MM骨病等病理過(guò)程［15］，VCAM-1可能通過(guò)整合素α4β1（VLA-4，極晚期抗原-4）/ VCAM-1軸、JAK/STAT1、PI3K/Akt/NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引起腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移［5］。

總之，在MM腫瘤微循環(huán)中，升高的血清VCAM-1和激活素A水平可能與MM患者的發(fā)病或疾病進(jìn)展有關(guān)，且可能參與MM腎病、與貧血或骨病等活動(dòng)性癥狀的病理過(guò)程。故可能有希望成為未來(lái)新型的抗MM治療靶點(diǎn)，進(jìn)一步改善MM患者的生存質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)：王巖負(fù)責(zé)試驗(yàn)操作、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)分析和論文撰寫(xiě)；黃仲夏負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、論文的質(zhì)控和修改，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；胡婉莉、魏宇君和王林月參與了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析和患者隨訪工作。

本文無(wú)利益沖突。