224例中高危險度胃腸間質瘤手術根治程度結合靶向治療的生存預后分析

崔 儀，韓振國

(1.山西醫科大學 研究生學院，山西 太原 030001；2.山西醫學科學院 山西白求恩醫院，山西 太原 030010)

胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一組具有惡性潛能的起源于胃腸道間質Cajal細胞(ICC)的間葉源性腫瘤。免疫組化常提示CD117陽性，近80%患者有c-kit基因突變，10%有PDGFRA基因突變[1-2]。目前，GIST首選外科手術切除，但術后仍有85%的患者發生疾病進展，5年總體生存期(overall survival，OS)約50%～65%[3]。近年來，隨著甲磺酸伊馬替尼(imatinib，IM)的問世及廣泛應用，晚期GIST患者的預后得到很大程度的改善。然而臨床上觀察到許多未服藥患者預后較好，因此用藥和停藥的時機存在爭議。本文選取中高危險度(簡稱中高危)GIST患者，研究其手術根治程度(resection 0,1,2;R0,R1,R2)及靶向治療與預后的關系，探討二者對中高危GIST患者預后及生存的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料

根據納排標準，回顧性分析山西白求恩醫院2012年9月至2019年12月GIST患者的臨床病理資料，根據2017年版診療共識[4]，采用稍作修改的改良NIH分級標準，篩選出中和高危患者)。納入標準：1)年齡≥18歲；2)行手術治療且術后細胞組織病理學、分子蛋白學(免疫組化、基因檢測等)檢測結果證實為中高危GIST；3)術前未接受靶向治療、中醫藥、放射化學治療、內鏡電灼等其他治療手段。4)依從性好。排除標準：1)有遠處轉移者；2)合并嚴重基礎疾病，預計生存時間<1年；3)合并其他惡性腫瘤者；4)對靶向藥物過敏者；5)患者術后和靶向治療前使用過其他抗腫瘤治療；6)孕婦、哺乳期、精神病、病危等特殊人群；7)診療資料不全及失訪者。

1.2 方法

1.2.1 研究內容：記錄患者性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤直徑、核分裂數、Ki67指數、手術根治程度(包括R0切除和非R0切除)和靶向治療等項目。其中，腫瘤直徑是指測量所得的腫瘤最大徑線值(用cm表示)；核分裂數是指較豐富的50高倍鏡(high power field，HPF)下病理切片的核分裂象數目[5]；R0切除是指術中整塊完整切除腫瘤，并且標本的所有切緣在肉眼或顯微鏡下均無腫瘤殘留或浸襲；非R0切除是指術中無法整塊完整切除腫瘤或術中腫瘤破潰或標本的任一切緣在顯微鏡下(R1)或肉眼(R2)見腫瘤殘留或浸襲[6]；靶向藥物治療是指患者手術病理確診GIST后1～2月內開始服用伊馬替尼400 mg/d(中危發生于胃的患者服藥≥1年，非胃的患者服藥≥3年；高危患者無論腫瘤發生部位，服藥>3年；若腫瘤發生進展后，根據醫囑增加伊馬替尼至600～800 mg/d或更換舒尼替尼37.5 mg/d等藥物)；總體生存期(OS)是指患者自手術日到末次隨訪日或死亡日所經歷的時間。

1.2.2 隨訪情況：本次研究中3年及5年總體生存率的隨訪的采用方式包括門診復查、電話、微信以及電子郵件等。最終隨訪日期截止到2019年12月31日。本次研究最終有效隨訪人數為224例患者，人群隨訪時間從6～132月不等，中位隨訪時間為69個月。

1.3 統計學分析

本次研究所有的數據統計分析均采用SPSS 22.0軟件進行。其中，計量資料采用配對的t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，單因素分析采用Log-Rank檢驗，多因素分析采用COX回歸方程。

2 結果

本次研究的224例患者中，男性193例，女性94例。男女比例為1.38∶1，中位發病年齡自23～89歲不等，中位發病年齡為56歲。現總結患者的一般臨床特征，見表1。224例患者隨訪1年無死亡患者，OS為100%；3年死亡8例，OS為96.43%；5年死亡28例，OS為87.50%。

表1 患者臨床病理特征Table 1 Patient clinicopathological features(n=224)

續表1

2.1 單因素分析

患者性別、年齡、是否破裂、手術根治程度、靶向治療與3年、5年OS均有差異(P<0.05)；此外，腫瘤部位、腫瘤直徑、危險度分級、核分裂數、Ki67指數與患者5年OS有差異(P<0.05)(表2)。

表2 患者3年、5年OS單因素預后分析Table 2 Univariate prognostic analysis of patients with OS at 3 and 5 years(n=224)

2.2 多因素分析

GIST患者的原發腫瘤位置、腫瘤是否破裂、手術根治程度、靶向治療是影響其3年及5年OS的獨立預后因素(P<0.05)。其中，患者年齡、危險度分級是影響其5年OS的獨立預后因素(P<0.05)(表3,4)。

表3 影響患者3年OS的多因素COX回歸分析Table 3 Multivariate COX regression analysis of factors influencing the patient’s 3-year OS

表4 影響患者5年OS的多因素COX回歸分析Table 4 Multivariate COX regression analysis of factors influencing the patient’s 5-year OS

2.3 不同手術根治程度、不同危險度分級及靶向治療患者生存預后情況

224例患者中，R0切除患者3年、5年OS(99.01%、91.58%)均高于非R0切除患者(72.73%、50.00%)(P<0.05)；靶向治療患者3年、5年OS(96.86%、90.60%)均高于未行靶向治療患者(93.94%、69.70%)(P<0.05)；中危患者3年、5年OS(100%、95.47%)均高于高危患者(95.48%、85.31%)(P<0.05)(表2)。

191例靶向治療患者中，R0術后176例，非R0術后15例。中危35例，高危156例。其中，R0術后靶向治療患者3年、5年OS(100%、93.18%)均高于未靶向治療患者(91.67%、79.17%)，(P<0.05)；非R0術后靶向治療患者3年、5年OS(80.00%、60.00%)均高于未靶向治療患者(66.67%、44.44%)(P<0.05)。中危靶向治療患者3年OS與未靶向治療患者相等(100%)，5年OS(97.14%)高于未靶向治療患者(91.67%)，但比較其統計學無差異(P>0.05)；高危靶向治療患者3年、5年OS(96.15%，89.10%)均高于未靶向治療患者(90.48%，57.14%)(P<0.05)(表5)。繪制各組患者生存曲線，可見差異有統計學意義(圖1，2)。

圖1 不同手術根治程度及是否用藥患者OS曲線圖Fig 1 Curve of OS in patients with different degree of surgical treatment and whether to use medication

圖2 不同危險度分級及是否用藥患者OS曲線圖Fig 2 Curves of OS in patients with different risk classification and whether to use medicine

表5 不同手術根治程度、不同危險度分級患者是否接受靶向治療的生存預后情況Table 5 Survival prognosis of patients with different degree of surgical treatment and different risk classification receiving targeted therapy(n=224)

3 討論

GIST是消化道最常見的具有惡性發展潛能的間葉源性腫瘤，目前對于中高危患者均采用手術聯合靶向藥物的治療模式，但臨床上影響患者的預后因素及術后長期靶向治療效果尚不明確。

大多數學者認為腫瘤直徑、核分裂數和原發部位與患者預后有關[7]，但GIST患者的預后受多重因素相互作用，各因素對預后的影響存在許多爭議。本次研究中：1)患者性別、年齡、是否破裂、手術根治程度、靶向治療與3年、5年OS均有差異；腫瘤部位、是否破裂、手術根治程度、靶向治療是影響GIST患者3年、 5年OS的獨立預后因素， 與文獻報道不盡相同；2)>55歲患者預后不良，這可能與老年人基礎疾病較多、手術耐受性差、術后依從性不佳等因素有關；3)男性患者預后較差，這可能與樣本差異有關；4)腫瘤部位、腫瘤直徑、危險度分級、核分裂數、Ki67指數與患者5年OS有差異；年齡、危險度分級是影響GIST患者5年OS的獨立預后因素。這提示患者年齡、核分裂數、Ki67指數可作為判斷預后的指標。

GIST首選外科手術切除，手術根治程度與預后存在相關性。研究報道R0切除較非R0切除患者有更好的預后[8-9]。然而有文獻表明，原發GIST患者即使R0切除，術后中位復發時間約2年[10]。酪氨酸激酶抑制劑的應用，極大改善了GIST患者的預后。研究發現，GIST患者術后規律靶向治療可降低腫瘤的復發轉移率[11-12]。但隨著靶向藥物治療時間的延長，逐漸出現部分未規律服藥患者具有較好預后和部分患者如何藥物耐藥兩極分化的現象，這給臨床用藥過程中帶來一定挑戰和困惑。本次研究中：1)R0切除患者有更好的預后，與文獻報道一致；2)靶向藥物治療患者較未規律服藥患者，總體擁有更高的3年和5年OS，與文獻報道一致；3)經完整手術切除(R0)，且術后規律接受靶向治療的患者較其他組患者有更好的預后，這表明，R0切除結合術后靶向治療可明顯改善中高危GIST患者的生存預后情況，為其首選治療方法；4)中危GIST患者R0切除術后規律接受靶向治療患者與未接受靶向治療患者的3 年、5年OS均未見統計學差異，而高危靶向治療患者較未靶向治療患者有更高的3年和5年OS。這可能與中危患者本身預后良好有關，因此，中危GIST患者是否需要長期服用靶向治療尚待進一步大樣本的研究。