基于DWI的對消巖湯聯合GC化學藥物治療晚期非小細胞肺癌療效的預測價值

韓 燕，官丙奇，周 剛，馬 菲

(天津市中醫藥研究院附屬醫院 放射科, 天津 300020)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌常見類型，以化學藥物治療(簡稱化療)為主的綜合療法是晚期NSCLC主要治療手段，早期評估和預測治療效果對于及時調整治療方案、延長生存期有重要意義。目前，以病灶大小改變為依據的實體瘤療效評價標準對NSCLC療效評估、后續治療方案的調整指導意義有限。磁共振擴散加權成像(diffusion magnetic resonance imaging,diffusion-weighted imaging，DWI)是根據水分子布朗運動在組織內的運動原理進行定量評估的功能成像技術，在評估實體瘤組織細胞密度、結構及細胞膜完整性等方面廣泛應用，且在評估肺癌臨床療效方面也有報道[1-2]，但關于其對消巖湯(Xiaoyuan decoction)聯合吉西他濱/卡鉑(gemcitabine/carboplatin，GC)預測NSCLC化療療效的報道尚少。本課題旨在分析DWI定量參數在NSCLC消巖湯聯合GC化療療效早期預測中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 病例：回顧性分析2018年10月至2019年10月接受消巖湯聯合GC化療的65例晚期NSCLC患者臨床資料，男46例，女19例；年齡45～76歲，平均(61.1±9.5)歲；臨床分期Ⅲ期35例，Ⅳ期30例；活檢或手術確診為腺癌27例，鱗癌38例。納入符合NSCLC診斷標準[3]、中醫辯證“氣虛毒瘀證”者、行DWI檢測且圖像清晰者；排除預計生存期不足3個月，卡氏評分低于60分、有磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)增強掃描禁忌證或合并其他部位原發性惡性腫瘤、合并重要器官功能嚴重障礙者。

1.1.2 藥品：注射用卡鉑(齊魯制藥有限公司)，注射用鹽酸吉西他濱(南京正大天晴制藥有限公司)；黃芪、生牡蠣、太子參、姜黃、蜂房、白花蛇舌草、郁金和夏枯草[北京同仁堂(集團)有限責任公司]。

1.2 方法

1.2.1 DWI檢測及圖像分析：所有患者治療前1周、治療結束1個月后，應用Discovery MR750 3.0T磁共振掃描儀進行磁共振擴散加權成像(DWI)檢查，包括常規掃描、擴散加權成像及增強掃描。擴散加權成像，采用FSE T2脂肪抑制序列(呼吸觸發技術，TR 8000 ms，TE 85 ms，層厚5 mm，間隔1.0 mm，矩陣 288×224，NEX 2)；陣列空間敏感性編碼技術(array spatial sensitivity encoding technique，ASSET)聯合DWI和短時間翻轉恢復平面回波(short time inversion recovery echo planar imaging，STIR-EPI)，DWI背景抑制技術(層厚6 mm，間隔1.0 mm，矩陣128×128，NEX 4，b值800 s/mm2)。采用3D橫軸面肝臟加速容積采集(liver acquisition with volume acceleration，LAVA)序列進行動態增強掃描，延遲采用3D快速擾相梯度回波(fast spoiled gradient echo，FSPGR)序列，進行肺橫軸面和冠狀面掃描。

圖像分析由2名放射科醫師討論獲得一致意見，若意見不統一由另一位高年資教授最終決定。DWI圖像傳至GE ADW4.6工作站，用Functool軟件測量表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)，手動勾畫腫瘤最大層面設置感興趣區(region of interest，ROI)，避開偽影、壞死、血管、肺不張等區域，每個層面選取2～4個ROI，計算平均值。分別記錄治療前ADCpre、治療后ADCpost，計算治療前后ADC變化率(ΔADC)=(ADCpost-ADCpre)/ADCpre×100%。肺癌腫塊大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)在DWI圖像中實性部分呈高信號，壞死和液化部分呈低信號，肺不張呈相對低信號。以高信號進行靶區勾畫肺癌腫塊界限，依據CT定位圖像進行電子計算機斷層掃描-磁共振(computed tomography-magnetic tesonance，CT-MR)圖像融合配準后，在DWI圖像上勾畫CT圖像顯示而DWI圖像不顯示高信號的靶區，MR-DWI圖像勾畫標準為淋巴結短徑>0.5 cm且信號高于脊髓。

1.2.2 消巖湯聯合GC的治療方法：根據美國國立綜合癌網絡(National comprehensive cancer network，NCCN)指南[4]建議GC化療方案：d 1，卡鉑275 mg/m2；d 1、8，吉西他濱1 250 mg/m2，21 d為一個化療周期，共2個周期。消巖湯組方：黃芪、生牡蠣各30 g，太子參、姜黃、蜂房、白花蛇舌草各15 g，郁金、夏枯草各10 g，水煎服，每日一劑300 mL，分早晚2次服用；消巖湯于化療前1周開始服用至化療結束。

1.2.3 療效評估：參照RECIST1.1實體瘤評價標準[5]，治療結束后1個月復查CT，對比治療前CT判定臨床療效，包括完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩定(stable disease，SD)、進展(progress disease，PD)；CR、PR患者納入有效組，其余納入無效組。治療有效率(%)=(CR+PR)/總例數×100%；腫瘤消退率(%)=(治療前病灶最大徑-治療后病灶最大徑)/治療前病灶最大徑×100%。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 有效組和無效組臨床特征比較

65例病例：CR 1例、PR 37例、SD 27例、PD 0例，有效組38例，無效組27例，治療有效率58.46%。有效組臨床分期Ⅲ期構成比及腫瘤消退率均高于無效組(P<0.05)(表1)。

表1 有效組和無效組臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics of effective group and ineffective

2.2 治療前后DWI表現典型病例圖

65例治療前DWI均表現為高信號，ADCpre較低；治療后，CR和PR患者DWI以等信號為主，表現為ADCpost較高，SD和PD患者DWI呈現高信號或等信號，仍表現為病灶擴散受限。典型病例見圖1和2。

Female 65 years old with squamous cell carcinoma: A. the largest horizontal axis of enhanced scan before treatment; B. DWI showed high signal before treatment; C. the ADC image shows ROI before treatment, select the largest outline of the lesion (green), ADC=0.87×10-3 mm2/s; D. the maximum level of the horizontal axis of the enhanced scan after treatment; E. DWI showed iso-signals after treatment; F. the ADC image selects the largest outline of the lesion after treatment (green), ADC=1.91×10-3 mm2/s圖1 PR患者治療前后DWI圖Fig 1 DWI images of PR patient before and after treatment

Male 50 years old with squamous cell carcinoma: A.the largest horizontal axis of the enhanced scan before treatment; B.DWI showed high signal before treatment; C.ADC image shows ROI before treatment, select the largest outline of the lesion (green), ADC=1.31×10-3 mm2/s; D.the largest horizontal axis of the enhanced scan after treatment; E.DWI still shows high signal and limited diffusion after treatment; F.ADC map selects the largest outline of the lesion (green) after treatment, ADC=1.60×10-3 mm2/s圖2 SD患者治療前后DWI圖Fig 2 DWI images of SD patient before and after treatment

2.3 ADCpre、ADCpost及ΔADC與臨床療效的關系

有效組ADCpre低于無效組，且ADCpre與腫瘤消退率呈負相關(P<0.05)；有效組ADCpost和ΔADC高于無效組，且ADCpost和ΔADC與腫瘤消退率呈正相關(P<0.05)(表2)。

表2 ADCpre、ADCpost及ΔADC與臨床療效的關系Table 2 Relationship between ADCpre, ADCpost and ΔADC and clinical

2.4 ADCpre、ADCpost及ΔADC評估消巖湯聯合GC化療療效價值分析

經ROC曲線分析，ADCpre、ADCpost及ΔADC對消巖湯聯合GC化療療效有較高預測價值，最佳截斷點分別為1.35×10-3mm2/s、1.92×10-3mm2/s、38.90%(表3，圖3)。

圖3 ADCpre、ADCpost及ΔADC評估消巖湯聯合GC化療療效的ROC曲線Fig 3 ROC curve of ADCpre, ADCpost and ΔADC in evaluating the efficacy of Xiaoyan decoction combined with GC chemotherapy

表3 ADCpre、ADCpost及ΔADC評估消巖湯聯合GC化療療效價值分析Table 3 Analysis of ADCpre, ADCpost and ΔADC in evaluating the efficacy of Xiaoyan decoction combined with GC chemotherapy

3 討論

CT影像學多根據病灶體積變化評估NSCLC療效，由于NSCLC病灶形態學改變存在滯后性，且形態多不規則，故對病灶大小的測量并不準確[6]。目前研究較多的功能影像學方法，如CT灌注成像具有空間分辨率高的優勢，但存在造影禁忌證、輻射劑量大等不足，動態增強MRI從腫瘤血管生成角度進行評估效果較好，但仍存在造影禁忌證[7]。

DWI是基于水分子布朗運動原理的成像方法，無創、安全，近年來隨著高場強MRI設備及圖像采集技術手段的應用，胸部DWI在多種實體瘤療效評估中表現出更多優勢[8]。ADC值主要反應水分子擴散運動受限程度，抗腫瘤治療可導致細胞變性、壞死，細胞膜破裂， 病灶局部水分子擴散運動程度增加，從而使DWI信號減弱、ADC增加[9]。

本研究治療前DWI高信號，治療后以等信號為主，ADCpre較低，ADCpost較高，提示化療期間DWI信號減弱、ADC升高。治療前腫瘤細胞密度大、凋亡少，水分子擴散運動受限，故DWI表現為高信號，ADC較低，治療期間腫瘤細胞膜破裂、組織發生凝固、液化壞死，水分子擴散運動基本不受限制，故ADC較高，水分子透射效應使DWI表現出等信號。

此外，本研究對治療方案敏感患者ADCpre較低，ADCpost和ΔADC較高，腫瘤消退率與ADCpre負相關，與ADCpost和ΔADC正相關，提示對治療方案敏感患者腫瘤細胞凋亡或壞死較多。臨床MRI-DWI監測肝癌、宮頸癌臨床療效發現，ADC變化先于病灶體積的變化，推測ADC可用于預測腫瘤早期療效[10]。研究顯示，總生存期較短(不足12個月)的NSCLC放療患者與生存期較長患者相比，ADC值增加較少，腫瘤體積減少較少[11]。臨床研究發現[12]，應用DWI分析同步放化療的NSCLC患者臨床療效，結果顯示治療前后ADC對臨床療效有較高預測價值，與本研究結果相似。上述研究均提示ADC值能夠較好預測消巖湯聯合GC化療的臨床療效。

綜上所述，晚期NSCLC患者ADCpre、ADCpost及ΔADC與腫瘤消退率關系密切，DWI能夠較好預測消巖湯聯合GC化療的臨床療效，為臨床該類患者臨床方案的調整提供參考依據。