湖北省藥品生產企業色譜系統數據可靠性分析

王松，劉彥安，金菁，董輝，何本霞，黃偲

湖北省藥品監督管理局技術審評核查中心，湖北武漢 430071

近年，美國FDA 和歐盟等藥品監管部門在藥品認證檢查中發現數據造假的事件越來越多，數據可靠性已經成為全球衛生機構與藥品行業所關注的重點[1]。英國藥品監管部門（MHRA）首先提出數據可靠性應遵循ALCOA+CCEA 原則，這不僅是GMP 對記錄完整性的要求，也是所有符合性審核對記錄完整性的基本要求[2-3]。 我國《藥品記錄與數據管理要求》中也有針對電子數據、記錄的條款規定[4]。 2015 年后，國家藥監部門進一步加大了對數據可靠性核查力度，并發布了《藥品數據管理規范》等多項數據可靠性指導性文件[5]。 從近年來藥品注冊現場檢查和GMP 認證檢查缺陷情況看來，藥品生產企業在數據可靠性方面還存在諸多問題[6]。 為掌握湖北省藥品生產企業色譜系統數據可靠性管理現狀， 評估其風險，進一步加強企業管理意識，湖北省食品藥品監督管理局技術審評核查中心于2018 年8 月—2019 年6 月開展了湖北省藥品生產企業色譜系統數據可靠性的調研工作，調研情況報道如下。

1 調研基本情況

該次調研是針對藥品生產企業的QC 實驗室色譜工作站系統，采用問卷調查的形式，向湖北省249 家藥品生產企業發放了調查問卷，收回149 份，涵蓋省內16個地市州，藥品生產范圍包括：原料藥、制劑和中藥飲片。從各地市州藥品生產企業對該向調查的參與度來看，絕大多數地市企業參與度較高，僅有黃石、襄陽和荊門調查問卷回收率低于40%（見表1）。

表1 湖北省各地市州藥品生產企業參與調查情況

2 儀器配置

2.1 儀器品牌

儀器品牌包括：沃特世（Waters）、安捷倫（Agilent）、賽默飛世爾/戴安（Dionex）、島津（Shimadzu）及其他品牌，各品牌儀器使用情況見圖1。

圖1 湖北省藥品生產企業QC 實驗室色譜儀器品牌統計

從圖中可以看出，該省藥品生產企業選擇色譜分析儀器品牌比較分散，市場主流品牌均有采購。 目前主流品牌的色譜分析儀器基本能保證數據可靠性的要求，但還是有部分企業出于成本考慮選擇合規性較低的儀器，導致與目前的數據可靠性要求還存在一定差距。

2.2 Windows 操作系統

調研分析，藥品生產企業使用Win7 操作系統占70%，使用Win XP 操作系統占10%， 使用Win8、Windows 10等新系統占20%，見圖2。

圖2 PC 操作系統統計

企業反映，在實際使用中色譜工作站軟件對Win7 操作系統兼容性較好，因此普遍將色譜工作站運行在該操作系統上。分析原因可能由于廠家的軟件還未能完全匹配新系統所造成的兼容性問題。 但從安全性角度出發，高版本的Windows 操作系統更穩定安全，因此建議色譜儀器廠家針對色譜工作站軟件進行優化適配高版本操作系統。

2.3 色譜工作站軟件

調研分析，藥品生產企業使用單機版色譜工作站為88.4%，使用網絡版色譜工作站為11.6%。其中，有18 家藥品生產企業使用國產單機版色譜工作站軟件占8.1%，如N2000 等軟件，見圖3。 企業使用網絡版工作站安全性高于單機版，普及率有待提高，考慮成本問題，生產規模較小的企業建設網絡版資金投入大，不是很實際。

圖3 色譜工作站網絡版與單機版統計

調研中發現的主要問題：①安捷倫（Agilent）和島津（Shimadzu） 舊版本色譜工作站和國產色譜工作站軟件采用非數據庫管理形式，不能滿足數據可靠性的合規性要求。②網絡版色譜工作站時間由服務器時間作為時間戳，而單機版的時間與計算機時間保持一致，若電腦時間被修改，則整個色譜分析試驗將存在數據可靠性風險。

3 賬戶管理與權限控制

3.1 賬戶管理

依據ALCOA+CCEA 原則，QC 實驗室人員應進行賬戶管理，操作人員在登入計算機及色譜工作站時均應分配賬戶和密碼。企業的數據可靠性文件應規定賬戶名規則、密碼設置規則和更換周期。 調研中，企業QC 實驗室電腦均設置密碼保護，操作人員為獨立賬戶管理。 在密碼更換周期規定方面，每3 個月更換密碼的占68%，其他更換周期有1 個月、2 個月和1 年等，此外仍有32 家企業未規定時間，見圖4。

圖4 色譜工作站密碼設置周期統計

調研中發現的主要問題：①IT 賬戶為非本人使用，管理員賬戶不受控；②企業的程序文件未對賬戶名和密碼設定規則進行要求；③對賬戶的密碼更換周期無規定；④未對停用賬戶進行管理。

3.2 權限控制

根據數據可靠性要求，登入操作系統和使用色譜工作站的人員應按照需求分配不同的權限并分級管理。①計算機操作系統權限一般分為標準用戶和管理員用戶；②色譜工作站權限分為一般用戶、高級用戶和管理員用戶。

調研中發現的主要問題：（1）計算機操作系統方面，目前90%企業對實驗室計算機進行了權限控制，但操作系統的系統策略設置不夠完善，針對時間進行鎖定設置較多，但企業較少設置文件/文件夾進行防刪除、時區鎖定、數據存儲的磁盤鎖定、U 盤使用鎖定等功能。分析原因：①企業人員對數據可靠性相關要求認識不夠，IT 人員未對Windows 操作系統進行全面的安全性設置。②磁盤鎖定后導致色譜工作站軟件運行過程中崩潰，造成數據丟失，影響軟件的正常運行。 （2）色譜工作站方面，有80%的企業將賬戶分為三級，其他分級有二級、四級、五級等，此外有10%的企業尚未對賬戶進行分級，見圖5。

圖5 色譜工作站權限分級統計

調研中發現的主要問題：①QC 負責人擁有管理員權限；②分析人員權限過大；③手動積分無相關記錄；④數據可靠性程序文件未規定權限管理。

4 審計追蹤（Audit Trail）

審計追蹤功能是色譜工作站滿足數據可靠性要求的重要組成部分，也是現場核查中關注度較高的內容[7]。QC 實驗室色譜分析儀器中審計追蹤功能必須開啟全面審計追蹤功能，色譜工作站應在系統審計追蹤和項目審計追蹤兩個方面滿足數據可靠性的合規性要求。①系統審計追蹤部分，企業應在首次使用色譜工作站軟件時按照數據可靠性要求對系統策略、用戶管理、用戶權限和系統審計追蹤功能進行合規性設置。②項目審計追蹤部分，企業主要對儀器審計追蹤、命名規則、項目建立、分析方法建立、進樣序列設置、數據采集、結果處理、報告模板功能進行合規性設置。

4.1 審計追蹤功能開啟情況

調研中，企業色譜工作站具備審計追蹤功能為89.9%，其中全面開啟審計追蹤功能為84.3%； 未全面開啟審計追蹤功能為15.7%；色譜工作站無審計追蹤功能為10.1%，見圖6。

調研中發現的主要問題：①色譜工作站中無審計追蹤功能；②色譜工作站有審計追蹤功能，但未開啟；③審計追蹤功能未全部開啟，不能實現對修改檢測方法、修改檢測數據積分參數、檢測數據手動積分等基本事件的記錄。

4.2 命名規則管理

企業應在色譜分析操作規程中確定檢測項目名稱、樣品名稱、方法名稱、進樣序列名稱等命名規則，避免分析人員在試驗中出現命名混亂或造成混淆。

調研中發現的主要問題：部分企業未制定命名規則的程序文件，分析人員在試驗中對項目名稱、樣品名稱、方法名稱、進樣序列名稱的命名隨意性較大，命名規則不統一。

圖6 色譜工作站審計追蹤功能統計

4.3 項目建立

根據數據可靠性要求，色譜檢測分析項目應由該權限的人員進行建立，保證色譜數據的可追溯性。

調研中發現的主要問題：企業程序文件中未規定建立試驗項目的人員要求，可能存在反復建立同一個測試項目或在不同分析儀器上建立同一個檢測項目的情況。

4.4 分析方法建立

QC 實驗室建立的分析方法應經過方法學驗證或確認，同一個檢測項目應使用相同的分析方法文件。

調研中發現的主要問題：方法審計追蹤顯示同一個待檢測樣品的色譜分析方法有多個版本文件，分析人員未說明修改該分析方法的原因并記錄。

4.5 進樣序列設置

企業應規定樣品分析的進樣序列規則并形成程序文件，保證色譜分析數據的合規性要求。

調研中發現的主要問題：①未制定進樣序列的程序文件；②分析人員手動暫停進樣序列未說明原因并記錄③在色譜工作站中發現進樣序列存在試針、挑針、補針，進行順序混亂，未按規定進行系統性試驗等情況。

4.6 結果處理

色譜數據結果應由色譜工作站軟件自動完成，應保證試驗數據的真實、準確、可信。數據結果處理的關鍵是色譜峰的積分操作，主要分為自動積分和手動積分。 按照數據可靠性的要求，同一個進行序列一般進行色譜數據處理時采用同一積分方法積分；對于難以進行自動積分的色譜峰可以申請手動積分并做好記錄，但同一個進樣序列的積分方法應保持一致性。

調研中發現的主要問題：①未制定色譜峰手動積分的程序文件。 ②色譜峰手動積分未上報無記錄。 ③同一個進樣序列中顯示有多個積分方法。④為了能符合標準規定的要求，對結果不好的分析數據進行手動積分。

4.7 報告模板

色譜分析報告是檢驗報告原始記錄的重要組成部分，色譜圖應能體現試驗的相關信息如：采集時間、進樣量、進樣序號、檢測波長、存儲路徑等信息，分析結果應符合數據可靠性的要求。

調研中發現的主要問題： ①報告模板引用不當，電子版與紙質打印版色譜圖不一致或出現多個報告模板；②色譜圖中缺少進樣量、檢測波長等信息；③打印的色譜圖上有手動積分標記，但未見上報記錄；④進樣序列中的樣品分析數量與打印圖譜數量不一致；⑤色譜工作站中打印出的色譜圖，存在多批樣品液相色譜圖高度一致，涉嫌一圖多用。

5 數據存儲與還原

目前，色譜數據的存儲主要由色譜工作站為單機版還是網絡版決定，單機版數據一般為本地存儲，網絡版數據為服務器存儲。色譜數據的備份一般有多種形式，有U 盤、移動硬盤、服務器（網絡版做法）、光盤、異地服務器備份等。色譜數據還原一般通過備份的數據通過色譜工作站導入即可還原。調研中有93%企業的色譜數據保存在電腦系統盤中，數據安全風險較大。 數據備份應考慮備份方法、備份介質和備份周期。 數據備份介質主要有網絡服務器、光盤、硬盤和U 盤等，目前采用硬盤備份的企業占90%，其他備份介質也均有使用。在數據備份周期方面，選擇每3 個月備份數據的企業占75%，其他備份周期有每1 周、每2 周、每1 個月、每6 個月或每年，目前仍有5%企業未進行數據備份。

調研中發現的主要問題：①企業不重視色譜數據備份的管理工作，未制定色譜數據存儲備份及還原的相關程序文件；②數據歸檔資料較混亂難以找到備份的色譜數據；③未對備份的色譜數據進行確認和還原的驗證工作；④備份色譜數據未進行記錄。

6 討論

數據可靠性應遵循ALCOA+CCEA 原則，即數據應當具有可歸屬性（Attributable）、清晰可辨性（Legible）、即時性（Contemporaneously）被記錄、原始性（Original）、準確性（Accurate）、完整（Complete）、一致（Consistent）、持久（Enduring）、易得（Available）的要求。它貫穿于使用色譜數據系統（CDS）所得數據的各個環節，包括錄入、采集、生成、處理、計算、顯示、存儲、備份、復制、轉移、修改、輸出、打印、引用、檢索、追溯、失效、恢復、刪除等使用過程，是保證藥品生產企業實驗室檢驗數據真實、準確、可靠、合規的基礎。

該文調研分析了湖北省藥品生產企業對色譜數據可靠性實際管理情況，認為目前企業在數據可靠性方面存在一定風險，應加快建立并完善自身的數據可靠性體系[8-11]。 對企業提出如下建議：①企業應加強制度建設，結合企業實際制定可操作性較強的數據可靠性程序文件，相關文件應包括：計算機化系統管理程序文件、計算機安全管理規程文件、CDS 色譜工作站數據完整性管理規程文件、電子數據備份管理規程文件、用戶管理規程文件、命名規則管理規程文件、電子表格管理規程文件、色譜積分管理規程文件、異常檢驗數據管理規程等。 通過執行上述相關標準操作規程，將數據可靠性概念融入日常生產活動中，避免主觀因素造成的數據可靠性問題，同時降低檢驗分析人員操作失誤導致的偏差；②進一步加強人員培訓，組織人員學習國內外數據可靠性相關法規及指導原則，準確把握數據可靠性的要求，不斷提高檢驗人員的能力。 檢驗分析人員還應增強誠信意識，規范實驗操作并及時記錄試驗數據，逐漸培養數據合規性的良好習慣；③色譜工作站和儀器應能滿足數據可靠性要求，對不能滿足合規性要求的分析儀器進行淘汰升級，對于不帶審計追蹤功能或審計追蹤功能不全的色譜工作站進行軟件更新，符合法規合規性要求；④企業應對QC 實驗室色譜分析檢測項目開展數據可靠性自查，評估數據可靠性的法規合規性，及時發現日常檢驗中不規范的行為，進行OOS 調查并整改。 企業通過在實驗室引入風險評估機制，確定審查項目及重點內容，逐一進行核實后確保控制存在的風險。

綜上所述，CDS 色譜數據可靠性貫穿于藥品檢驗的整個過程，涉及企業質量體系建設、制度建設、人員素質培養、分析儀器硬件水平等方方面面，需要企業相關人員共同努力來不斷完善實驗室數據可靠性的合規性要求。