小劑量多巴酚丁胺對老年單肺通氣患者術中腦氧飽和度變化率與術后譫妄發生的影響

方平，樓穎穎，孫剛強，王靜玉，徐國棟

寧波市醫療中心李惠利醫院，浙江 寧波 315000，1.麻醉科；2.胸外科

單肺通氣（one-lung ventilation，OLV）易發生低氧血癥破壞老年患者腦氧供需平衡致術后譫妄（postoperative delirium，POD）[1]。KURITA等[2]發現多巴酚丁胺可通過補償性增加心排量將血流重新優先分配給大腦，增加缺氧/貧血豬模型的腦氧合以減少腦缺氧性神經損傷。近紅外光腦氧飽和度（regional saturation of cerebral oxygenation， rScO2）可無創、實時監測局部腦組織氧供需平衡變化，與POD具有良好相關性，但其絕對值在不同人群的安全范圍存在差異且變化程度上劣于rScO2變化率[3]。本研究通過將小劑量多巴酚丁胺應用于老年OLV患者，觀察對rScO2變化率和POD的影響，旨在探討小劑量多巴酚丁胺在預防此類手術老年患者圍術期神經認知障礙中的應用價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本研究經倫理委員會審核批準（注冊號：KY2019PJ001）并于中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR1900023085），所有入組者簽訂知情同意書。經測算樣本量后將2019年4月至2020年4月寧波市醫療中心李惠利醫院擬全麻胸腔鏡下行肺結節切除術患者66例納入研究，2例患者因數據缺失而剔除，實際入組病例64例，隨機數字表法分為觀察組（O組）和對照組（C組），每組各32例。納入標準：ASA分級I～II級、年齡≥65歲、OLV時間＞45 min。排除標準：貧血或者術中出血大于400 mL；重要臟器功能嚴重受損者；老年癡呆及精神疾病史者；術前MMSE評分不能配合及低于相應文化程度最低評分（文盲≤17分、小學≤20分、中學≤22分、大學≤23分）[4]；服用抗抑郁藥或精神類藥物者；頸動脈或椎動脈明顯狹窄畸形者。剔除標準：研究對象數據采集缺失、出現與本研究相關的嚴重并發癥、患者中途拒絕繼續參與研究、患者術后觀察期未蘇醒無法進行下一步研究。

1.2 麻醉方法 患者進入手術室后行橈動脈和頸內靜脈穿刺置管術，平靜狀態吸氣5 min后監測記錄HR、SpO2、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2，經鼻導管連接呼氣末二氧化碳監測裝置測量）并將其作為基礎值。靜脈依次緩慢注射舒芬太尼、羅庫溴銨、丙泊酚后行氣管插管并置入封堵支氣管導管，OLV期間根據分組分別泵注鹽酸多巴酚丁胺注射液（規格：20 mg，菏澤方明藥業集團股份有限公司，批號1909144）或0.9%氯化鈉溶液，速度1.5 μg/（kg·min）。術中以丙泊酚、舒芬太尼、羅庫溴銨維持合適麻醉深度并維持血流動力學在基礎值±30%。通氣模式采用壓力控制模式：FiO2=0.6，VT=5～8 mL/kg，F=12～ 16次/min，I:E=1:2，PEEP=0～5 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa）以維持PETCO2和SpO2至正常水平。術畢前20 min兩組患者均給予靜脈自控鎮痛（舒芬太尼2 μg/kg+昂丹司瓊2 mg）。術畢送至麻醉恢復室待患者完全清醒、保護性反射恢復后、自主呼吸下SpO2＞95%、VT＞5 mL/kg、F＞10次/min、PETCO2＜45 mmHg后拔出氣管導管，評估安全后送回病房。

1.3 rScO2監測 使用FORE-SIGHT MC-2030C型近紅外光rScO2監測儀（NIRS，美國CAS公司生產）監測rScO2，麻醉前使用酒精棉片輕輕擦拭患者左右前額皮膚后，將左右兩枚傳感器固定貼于左右前額，保證術中rScO2采集信號最低為兩格。本研究定義OLV開始前5 min內rScO2的平均值為患者rScO2基線值，并取兩側較低值以供后續分析。

1.4 觀察指標 觀察并記錄患者圍術期包括年齡、BMI、術前血紅蛋白、受教育年限、術前MMSE量表評分、OLV時間、出血量等。術中監測并記錄麻醉前（T1）、OLV前5 min（T2）、OLV后15 min（T3）、OLV后30 min（T4）、OLV后45 min（T5）、OLV結束后15 min（T6）6個時間點的rScO2、MAP、PETCO2、CVP、SpO2、HR。評估并記錄蘇醒期躁動發生例數以及術后第1、第3、第7天（或出院前）的POD發生率和VAS評分。根據KAZAN等[5]研究rScO2在T5（OLV后 45 min）可達到最低值并參考賈雪松等[6]rScO2變化率的計算方法：rScO2變化率=[（T2時點rScO2-T5時點rScO2）÷T2時點rScO2]×100%。

1.5 蘇醒期躁動評估、譫妄診斷及VAS評分 記錄患者蘇醒期Riker鎮靜-躁動評分，≥5分視為蘇醒期躁動[7]；記錄患者術后第1、第3、第7天（或出院前）的譫妄評定方法量表（confusion assessment method，CAM）評分和VAS評分，CAM評分＞20分視為POD[8]。

1.6 統計學處理方法 采用SPSS24.0統計學軟件進行分析。符合正態分布且方差齊的計量資料以±s表示，兩組間符合正態分布的計量資料比較采用獨立樣本t檢驗進行分析，不同時點比較采用重復測量方差分析，事后檢驗使用LSD法繼續對各組行兩兩比較；計數資料比較采用Fisher確切概率法。rScO2變化率分別與Riker鎮靜-躁動評分、CAM評分、POD發生率進行Pearson或Spearman相關性分析；使用logistic回歸分析POD發生的危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 兩組患者年齡、性別比、BMI、術前血紅蛋白、受教育年限、術前MMSE量表評分、OLV時間、出血量、慢性病史等基線資料差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組OLV不同時間點術中相關參數比較 OLV期間內C組rScO2隨時間呈逐步下降趨勢（P＜0.05），O組rScO2至T5時點出現明顯下降（P＜0.05），兩組恢復雙肺通氣后rScO2回升并接近基礎水平。O組T5時點rScO2高于C組（P＜0.05）；組內比較：因Mochelai球形度檢驗P＜0.05 數據不滿足球形假設，故根據Greenhouse-Gessler的校正結果time和time*group的P＜0.05，組內rScO2存在差異且泵注小劑量多巴酚丁胺對升高rScO2的作用隨著時間變化而加強。兩組患者的HR在T5時點O組大于C組，差異有統計學意義（P＜0.05），其余時點HR比較差異無統計學意義。兩組患者手術開始后各時點MAP、SpO2、CVP、PETCO2比較差異無統計學意義，見表2。

2.3 兩組患者rScO2變化率及術后情況 O組rScO2變化率小于C組，差異有統計學意義（P＜0.05）。C組蘇醒期躁動發生率高于O組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；兩組患者術后第1、第3、第7天（或出院前）VAS評分差異無統計學意義（P＞0.05）；術后第1天隨訪C組患者POD發生率高于O組，差異有統計學意義（P＜0.05），術后第3天、第7天（或出院前）兩組POD發生率差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

2.4 rScO2變化率與術后第1天CAM評分、Riker鎮靜-躁動評分的相關性 將兩組患者rScO2變化率分別與術后第1天CAM評分和Riker鎮靜-躁動評分作散點圖呈線性關系，行Pearson相關性分析均呈正相關（r=0.689，P＜0.05；r=0.516，P＜0.05），見圖1。將兩組患者rScO2變化率與是否發生POD行Spearman相關性分析呈正相關（rs=0.363，P＜ 0.05）。

2.5 POD發生危險因素logistic回歸分析 將POD組和非POD組間有差異的rScO2變化率、糖尿病史、年齡、蘇醒期躁動和受教育年限五個協變量納入二元logistic回歸方程，設置“是否術后譫妄”為因變量，結果顯示rScO2變化率增加、糖尿病史和高齡為POD的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

3 討論

rScO2影響因素包括：心排量、腦灌注壓、血紅蛋白濃度、PETCO2等[9]，推斷多巴酚丁胺升高rScO2的作用與心排量增加有關，這與SCHRAMM等[10]認為rScO2與心功能改變密切相關的研究結果一致。進一步分析兩組患者術中各時點的CVP、MAP比較均無差異，僅在T5時點O組心率和rScO2高于C組，考慮降低rScO2變化率的作用與多巴酚丁胺通過增加心率和心肌收縮力提高心排量有關。多巴酚丁胺在小劑量應用時以激動β1受體作用為主，發揮正性肌力作用至少需10 min，而升高rScO2所需時間將更久[11]， 這解釋了OLV后O組自T3～T4時點心率和rScO2雖有所上升但差異無統計學意義，直至T5時點由于多巴酚丁胺累積作用，O組心率大于C組且rScO2變化率小于C組，差異才有統計學意義。因此OLV期間連續應用小劑量多巴酚丁胺至少需30 min后方可達到降低rScO2變化率的效果。相反，KURITA等[2]將蘭地洛爾注射至缺氧的豬模型后，發現rScO2和外周氧合急劇下降，這也印證在氧合不佳狀態下，多巴酚丁胺可通過β1受體激動作用提高rScO2改善腦氧供平衡。但多巴酚丁胺也有可能通過興奮分布于支氣管平滑肌的β2受體介導支氣管平滑肌松弛、血管擴張的作用，提高肺泡氧分壓而提高rScO2，這有待于下一步研究證實。

表2 兩組患者術中不同時點參數比較

表3 兩組患者rScO2變化率及術后情況比較

圖1 rScO2變化率與術后第1天CAM評分、Riker鎮靜-躁動評分散點圖

表4 POD危險因素logistic回歸分析

老年OLV患者POD與生理性衰退、缺氧耐受差、疼痛、腦氧供/需失衡、手術種類及時間、慢性病等因素密切相關[12]，且大部分危險因素可直接或間接造成腦缺氧性損傷[13]。O組患者除rScO2變化率、蘇醒期躁動小于C組外，其它諸如年齡等基線資料均無差異，提示多巴酚丁胺減少了POD的發生與增加腦氧供和減少rScO2變化率有關。MARKUS等[14]認為多 巴酚丁胺的應用可以通過增加腦氧合而達到神經保護作用。而EVANS等[15]也發現β受體阻滯劑可加劇顱內神經炎癥引起小鼠神經認知損傷。因此本研究認 為：O組POD的發生率低與多巴酚丁胺的抗缺氧性神經損傷作用密不可分，同時也提示小劑量多巴酚丁胺降低POD的作用需持續泵注30 min以上，此作用是否隨手術時間延長而效果更佳有待進一步研究。

本研究發現rScO2變化率增加、糖尿病史和高齡是POD的危險因素，提示rScO2變化率較rScO2絕對值更能直觀反映rScO2的變化程度，有助于早期預測POD的發生，這與LI等[16]認為OLV后rScO2下降大于10.1%時可作為認知功能變化的早期預警指標結果相同。而高齡和糖尿病會導致患者腦微血管基底膜增厚致腦組織灌注壓下降引發POD[17]。

本研究存在的不足：研究對象因左、右側肺部手術致不同程度的肺內分流影響氧合存在一定差異；由于連續心排量監測價格昂貴且為有創操作，本研究僅從臨床常用指標推斷多巴酚丁胺降低rScO2變化率的作用與增加心排量有關；術中由于在患者前額行rScO2監測，這使得麻醉深度監測難以進行，而這一因素也會對POD產生影響。

綜上，OLV后持續靜脈泵注小劑量多巴酚丁胺可有效降低老年患者術中rScO2變化率和減少POD的發生。