胸骨內(nèi)生軟骨瘤1例

李璇 朱森 楊建寶 孫移明 肖翠 余琦瑤 毛文杰 王成

【提要】 胸骨腫瘤包括原發(fā)性腫瘤和繼發(fā)性腫瘤，胸骨腫瘤的治療臨床一般選擇手術(shù)切除的方式。內(nèi)生軟骨瘤是一種軟骨源性骨腫瘤，最多見于手足等短管狀骨，其次位于肱骨、股骨等長骨，也有生長于盆骨等處。本文介紹1例較為罕見的胸骨內(nèi)生軟骨瘤患者，該患者實(shí)施了胸壁重建術(shù)。

1 病史回顧

患者，女，48歲，漢族，主訴“胸背部疼痛8 d”，2018年5月7日入院。既往體健，無高血壓、糖尿病、冠心病等病史，無手術(shù)及外傷史。患者入院前8 d無明顯誘因出現(xiàn)胸背部持續(xù)性疼痛，伴氣短，頭痛及頭暈，無明顯加重及緩解因素。查體：胸骨上段輕度隆起，可觸及一個約8 cm×5 cm質(zhì)硬包塊，無法推動，有壓痛，余未及明顯異常。輔助檢查：血常規(guī)及血生化指標(biāo)大致正常。增強(qiáng)CT提示胸骨柄膨脹性改變，腫瘤性病變可能，軟骨源性腫瘤可考慮，骨纖維異常增殖不排除(圖1)。全身骨顯像提示：胸骨骨代謝不均質(zhì)性增高，多考慮原發(fā)性骨腫瘤。頭顱MRI和腹部增強(qiáng)CT未見明顯異常。

A：腫瘤最大侵犯直徑；B：腫瘤上界；C：腫瘤下界。A: The maximum diameter of the tumor; B: Upper boundary of the tumor; C: Lower boundary of the tumor.圖1 患者術(shù)前CT檢查Fig. 1 Preoperative CT examination of the patient

2 治療及隨訪

結(jié)合檢查結(jié)果及臨床表現(xiàn)，考慮該患者為胸骨良性腫瘤。于2018年6月22日在全麻下行胸壁重建術(shù)。術(shù)中，患者仰臥位，在胸骨正中行長約12 cm切口，見胸骨柄偏左側(cè)有一個約6 cm×4 cm×3 cm的類圓形腫塊，累積胸鎖關(guān)節(jié)及第一肋軟骨。在距腫瘤約2 cm處鋸斷雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)及雙側(cè)第一肋軟骨，在腫瘤下緣2 cm處鋸斷胸骨體，完整切除腫瘤，切除物送病理檢查。因胸壁缺損較大，行胸壁重建術(shù)。在劍突下行10 cm長的上腹正中切口，移位帶蒂大網(wǎng)膜至胸骨柄移除后間隙。選用10 cm×10 cm鈦網(wǎng)塑形后，使用鋼絲固定于左右鎖骨及肋骨，游離雙側(cè)胸大肌肌瓣重建胸壁。反復(fù)沖洗后留置引流管，逐層縫合后加壓包扎。術(shù)后患者出現(xiàn)排斥反應(yīng)，傷口感染。細(xì)菌培養(yǎng)提示為金黃葡萄球菌，給予萬古霉素抗感染治療。7月13日和7月25日兩次行皮瓣清創(chuàng)術(shù)，術(shù)后持續(xù)給予VSD治療，患者病情好轉(zhuǎn)。于8月6日出院。

術(shù)后病理報告顯示(圖2)，胸骨骨髓腔內(nèi)見分葉狀排列的軟骨，細(xì)胞核小而圓，位于軟骨陷窩內(nèi)，周邊骨化，考慮內(nèi)生軟骨瘤。因腫瘤發(fā)生在扁骨，且患者48歲，建議臨床密切隨訪。

患者出院后定期門診隨訪，未再次出現(xiàn)癥狀，未見鈦網(wǎng)移位或腫瘤復(fù)發(fā)(圖3)。

A、B：呈現(xiàn)分葉狀結(jié)構(gòu)的軟骨細(xì)胞，在小葉的周圍有一薄層由軟骨內(nèi)化骨生成的成熟骨；C：周圍增生的血管樣組織；D：1個軟骨陷窩內(nèi)可有2個或3個細(xì)胞。A, B: Chondrocytes with lobulated structure can be seen. Around the lobules, there is a thin layer of mature bone formed from cartilaginous bone; C: The proliferation of vascular-like tissue around the lesion; D: Two or three cells can be found in one lacunar cell.圖2 內(nèi)生軟骨瘤組織學(xué)觀察Fig. 2 Histological observation of enchondroma

A：CT冠狀位；B：三維CT重建。A: Coronal CT image; B: 3D CT reconstruction images.圖3 術(shù)后26個月隨訪觀察Fig. 3 Follow-up observation at 26 months after surgery

3 討論

3.1 內(nèi)生軟骨瘤的概念

內(nèi)生軟骨瘤最早是穆勒在1895年首次提出的軟骨源性骨腫瘤，發(fā)病率約 3%，占良性骨腫瘤的13%，一般為透明軟骨在干骺端生長所形成。理論上可以出現(xiàn)在任何由軟骨形成的骨骼中，實(shí)際上大多存在于長骨中，少數(shù)發(fā)生在顱骨，扁骨中極少見[1-5]。

3.2 內(nèi)生軟骨瘤的發(fā)病機(jī)制

軟骨骨化的過程就是骨骼形成的過程，而軟骨細(xì)胞一般位于干骺端，此處被稱為生長板[6]。其分化、增殖和成熟的過程受到多種信號及轉(zhuǎn)錄因子，機(jī)械信號和代謝過程緊密調(diào)控，一旦失控會導(dǎo)致諸如骨發(fā)育異常或內(nèi)生軟骨瘤等疾病[7]。雖然內(nèi)生軟骨瘤的病因尚不完全明確，但目前已經(jīng)證明幾種突變可能影響其發(fā)生。其中，IHH(Indian Hedgehog)和 PTHLH(Parathyroid hormone-like hormone)構(gòu)成反饋回路調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)正常軟骨內(nèi)成骨，而PTHR1的R150C、G121E、A122T和R225H發(fā)生突變，突變體R150C PTHR1形成IHH活性刺激信號，使得其轉(zhuǎn)錄因子Gli2過表達(dá)。G121E、A122T和R225H的PTHR1突變導(dǎo)致對PTH的結(jié)合親和力降低或在細(xì)胞表面的受體表達(dá)降低，使得產(chǎn)量降低[8-9]。在多種不同腫瘤中發(fā)現(xiàn)突變的IDH1和IDH2基因，有報道在內(nèi)生軟骨瘤患者中大多數(shù)也被發(fā)現(xiàn)有此基因突變[10]。體細(xì)胞中IDH1和IDH2突變位點(diǎn)發(fā)生在酶活性位點(diǎn)的特定精氨酸殘基上，突變酶破壞了α-酮戊二酸和NADPH的活性以及逆還原羧化作用，以消耗NADPH的方式將α-酮戊二酸還原為D-2-羥基戊二酸(D-2HG)，因?yàn)槠湫螒B(tài)結(jié)構(gòu)與α-酮戊二酸相似，可競爭性抑制α-酮戊二酸發(fā)揮作用[11]。胚胎發(fā)育中表達(dá)IDH1R132Q的動物顯示出軟骨細(xì)胞礦化和軟骨重塑中的缺陷，且表型與Gli2過表達(dá)的動物相似，表明突變的IDH1可能通過改變的IHH信號傳導(dǎo)活性來調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的分化[12]。肋軟骨細(xì)胞RNA測序顯示，膽固醇生物合成途徑中的基因在突變型IDH1表達(dá)后上調(diào)，而且加入抑制膽固醇合成的藥物后，腫瘤的活力和生長都有所減弱[13]。此外，還有多種基因錯義突變，如COL2A1[14]、YEATS2、STK11[15]，被認(rèn)為與內(nèi)生軟骨瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

3.3 與軟骨肉瘤的鑒別診斷

軟骨肉瘤是繼多發(fā)性骨髓瘤和骨肉瘤之后的第三常見原發(fā)性惡性骨腫瘤[16]。在WHO分類中，軟骨源性骨腫瘤分為良性、中間(局部侵襲性和/或極少轉(zhuǎn)移性)或惡性三大類[17]。Ⅰ型軟骨肉瘤被稱為非典型軟骨腫瘤(Atypical cartilaginous tumor，ACT)。當(dāng)腫瘤位于長骨中時，這些腫瘤被分類為ACT并被分配到中間組。當(dāng)位于骨盆和顱底中時，具有相同組織學(xué)的腫瘤被指定為軟骨肉瘤Ⅰ級，并被歸為惡性組，以反映生物學(xué)行為的差異[18]。軟骨肉瘤通常位于骨盆，股骨或肱骨等處的干骺端。按照亞型分為普通軟骨肉瘤(Ⅰ-Ⅲ級)，去分化軟骨肉瘤，間質(zhì)軟骨肉瘤和透明細(xì)胞軟骨肉瘤，可以在任何年齡發(fā)生[3]。在普通軟骨肉瘤中，組織學(xué)分級與預(yù)后有關(guān)。大多數(shù)軟骨肉瘤均來自靜止細(xì)胞惡變，稱為原發(fā)性中央軟骨肉瘤，而繼發(fā)性軟骨肉瘤是由于良性軟骨病變的惡性轉(zhuǎn)化所致[19]。

在臨床中，鑒別內(nèi)生軟骨瘤和軟骨肉瘤，特別是Ⅰ級軟骨肉瘤和ACT，對影像學(xué)和組織學(xué)都是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。在不引起癥狀的前提下，內(nèi)生軟骨瘤通常只需要隨訪即可，而軟骨肉瘤需手術(shù)治療[20]。兩種細(xì)胞均表現(xiàn)出相似的細(xì)胞功能，比如輕度異型性，少量的雙核和核分裂[21]。病理檢查通過細(xì)胞形態(tài)計數(shù)難以區(qū)分，多通過侵襲性不同區(qū)分兩者。Murphey等[22]提出，骨內(nèi)膜的扇貝形(大于皮質(zhì)厚度的2/3)，皮質(zhì)破壞和軟組織腫塊和骨膜反應(yīng)等都強(qiáng)烈提示軟骨肉瘤。軟骨肉瘤在CT檢查中可見鈣化，軟組織腫塊和皮質(zhì)破壞，而內(nèi)生軟骨瘤中未發(fā)現(xiàn)[23]。高齡、男性和疼痛等因素可能預(yù)示著軟骨肉瘤，并且疼痛可能比影像學(xué)更具有代表性[23]。普通軟骨肉瘤導(dǎo)致了約16.1%患者發(fā)生病理性骨折[24]。MRI對這兩者的鑒別意義存在不同意見[25-26]。近期的研究認(rèn)為，基于MRI平掃T1WI和T2WI-FS序列構(gòu)建的影像組學(xué)模型[27]或通過骨SPECT / CT獲得的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值[28]能用于鑒別診斷軟骨肉瘤與內(nèi)生軟骨瘤，這為臨床上鑒別兩種疾病提供了積極的信息。

3.4 內(nèi)生軟骨瘤病

內(nèi)生軟骨瘤常以單個病變(孤立性內(nèi)生軟骨瘤)的形式出現(xiàn)，由于其他原因進(jìn)行X線或CT檢查時偶然發(fā)現(xiàn)[29]。若患者有多個內(nèi)生軟骨瘤并且導(dǎo)致了嚴(yán)重的骨骼畸形，則稱為內(nèi)生軟骨瘤病，也可表現(xiàn)出包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的非軟骨瘤[30]。根據(jù)腫瘤的分布，伴隨癥狀及遺傳模式分為不同亞型，其中Ollier病和Maffucci綜合征最常見，其他亞型極為罕見。孤立性內(nèi)生軟骨瘤轉(zhuǎn)化為軟骨肉瘤的的發(fā)病率為4.2%，而內(nèi)生軟骨瘤病的惡性轉(zhuǎn)化率高達(dá)25%～40%，Maffucci綜合征甚至達(dá)52%～57.1%[31]。值得一提的是，Maffucci綜合征其特征是存在多個內(nèi)生軟骨瘤并伴有多個軟組織的血管瘤，或較少見的淋巴管瘤。本報告的這一病例，患者雖然沒有表現(xiàn)出發(fā)多性的血管瘤，但病理切片可見骨組織周圍有豐富的增生的血管樣組織。

3.5 預(yù)后及隨訪

對于孤立性軟骨瘤，不同部位的腫瘤其預(yù)后有所不同，其隨訪的頻率和持續(xù)時間尚無共識。但基本的共識認(rèn)為，無論腫瘤大小都應(yīng)在術(shù)后進(jìn)行12個月的隨訪，并進(jìn)行MRI檢查，若未發(fā)現(xiàn)改變，則2年后進(jìn)行最終的全身MRI復(fù)查。長骨中的腫瘤大于5 cm或在12個月內(nèi)生長超過6 mm的腫瘤多考慮惡性[32]。

在臨床上，我們所遇到的胸壁腫瘤可能為原發(fā)性或繼發(fā)性。為了避免局部復(fù)發(fā)或者延長生存期，通常將腫瘤完整切除。較大的胸壁缺損被定義為任何涉及多于兩個肋骨的切除術(shù)或兩個(至少)肋骨和胸骨的聯(lián)合切除術(shù)。有研究建議將所有的胸骨腫瘤均視為惡性腫瘤，因?yàn)樵诮馄蕦W(xué)上靠近重要的神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)會限制手術(shù)切緣，所以一般認(rèn)為最佳切口應(yīng)在距腫瘤邊緣2～6 cm處[33]。胸壁重建的關(guān)鍵在于重建胸壁的硬度，可覆蓋合成的鈦合物，且要保持胸廓良好的活動性。本病例中，我們移植了帶蒂大網(wǎng)膜和帶蒂胸大肌，為了充分包裹裸露的鈦網(wǎng)，升級抗生素的同時聯(lián)合VSD技術(shù)，收到了良好的療效。