術前應用TP方案誘導化療后行同步放化療治療晚期子宮頸癌的效果及對遠期預后的影響

柯柳楊 朱的霞 梁文勝

【摘要】 目的：探討術前應用TP方案誘導化療后行同步放化療治療晚期子宮頸癌的效果及對遠期預后的影響。方法：選取2015年8月-2017年8月本院收治的68例局部晚期子宮頸癌患者為研究對象，按照隨機數字表法將其分為對照組（給予同步放化療）和觀察組（給予多西紫杉醇+順鉑方案誘導化療后行同步放化療），各34例。觀察兩組近期療效、腫瘤標志物、毒性反應及遠期預后。結果：觀察組有效率和手術率較對照組均更高，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組SCC-Ag、CA125及CEA水平均降低，且觀察組SCC-Ag、CA125及CEA水平均較對照組低，差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察組毒性反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組術后2年生存率較對照組高，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：術前應用多西紫杉醇+順鉑方案誘導化療后行同步放化療治療晚期子宮頸癌患者可提高治療效果，增加手術機會，改善腫瘤標志物水平，毒性反應少且能提高生存率。

【關鍵詞】 同步放化療 多西紫杉醇 順鉑 局部晚期子宮頸癌

[Abstract] Objective： To explore the effect of simultaneous radiochemotherapy followed by preoperative TP-induced chemotherapy on patients with advanced cervical cancer and its impact on long-term prognosis. Method： A total of 68 patients with locally advanced cervical cancer admitted to our hospital from August 2015 to August 2017 were selected as study subjects， they were divided into the control group （concurrent chemoradiotherapy） and the observation group （concurrent chemoradiotherapy after Docetaxel + Cisplatin regimen induced chemotherapy） according to the random number table， 34 cases in each group. The short-term efficacy， tumor markers， toxicity and long-term prognosis of the two groups were compared. Result： The effective rate and operation rate of the observation group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of SCC-Ag， CA125 and CEA in both groups were decreased， the levels of SCC-Ag， CA125 and CEA in the observation group were all lower than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of toxicity between the observation group and the control group （P>0.05）. 2-year survival rate in the observation group was higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Preoperative application of Docetaxel + Cisplatin regimen after induction chemotherapy and simultaneous chemoradiation therapy for patients with advanced cervical cancer can improve the treatment effect， increase the chance of surgery， improve the level of tumor markers， have fewer toxic reactions and improve survival rate.

[Key words] Simultaneous radiochemotherapy Docetaxel Cisplatin Locally advanced cervical cancer

子宮頸癌是婦科高發惡性腫瘤，由于該疾病發病隱匿，早期癥狀不明顯，部分患者在就診時處于晚期，處于該時期的患者單純予以手術治療，其長期生存率僅為40%以內[1]。放化療是目前臨床用于縮小腫瘤病灶的術前非手術治療方法，放療直接破壞腫瘤細胞DNA雙鏈，同時能誘導腫瘤細胞凋亡，化療可抑制腫瘤細胞增殖[2-4]。相關研究指出，兩種方式單獨使用治療子宮頸癌的遠期生存率僅為50%左右[5]。為此，臨床提出在誘導化療的基礎上予以同步放化療或許能進一步縮小腫瘤，降低腫瘤侵襲范圍，創造手術機會，以提高手術效果。為此，本研究將多西紫杉醇+順鉑方案誘導化療后行同步放化療治療方案應用于晚期子宮頸癌患者中，旨在進一步探討其應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年8月-2017年8月本院收治的68例局部晚期子宮頸癌患者為研究對象。（1）納入標準：①符合《宮頸癌診斷與治療指南》中關于宮頸癌診斷且經病理學或細胞學確診標準[6];②符合放化療適應證;③腫瘤直徑4 cm以上;④KPS評分80分以上;⑤臨床分期ⅡA2或ⅡB期;⑥入組前未接受過相關治療;⑦預計生存期>6個月。（2）排除標準：①合并放化療禁忌證;②合并遠處轉移;③合并血液系統疾病;④對本研究藥物過敏;⑤合并其他部位惡性腫瘤;⑥依從性差，無法完成整個干預過程。按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各34例。全部患者均已知情同意，并獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 （1）放療方案：采用調強放療技術，在CT引導下定位，Pinnacle計劃系統下勾畫靶區，采用6 MVX光子線（醫科達Synergy直線加速器）VMAT全盆腔野外照射，DT50 Gy，200 cGy/次，1次/d，5次/周，分25次，5周完成。（2）對照組予以同步放化療，采用順鉑（生產廠家：江蘇豪森藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20010743，規格：20 mL︰20 mg）單藥同步化療2個周期，每次間隔21 d靜脈滴入;順鉑100 mg/m2，D1，D22。（3）觀察組予以多西紫杉醇（生產廠家：江蘇奧賽康藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20080443，規格：1 mL︰40 mg）+順鉑方案誘導化療后行同步放化療，靜脈滴入多西紫杉醇75 mg/m2，D1;順鉑75 mg/m2，D2;誘導化療2～3個周期，每次間隔21 d，放療開始后治療同對照組。兩組治療結束3周后進行療效評價，經婦科會診，有手術指征的行手術治療，無手術指征的行后裝治療。

1.3 觀察指標與判定標準 觀察兩組近期療效、腫瘤標志物、毒性反應及遠期預后。（1）近期療效：治療結束3周，參照WHO實體瘤療效標準評價[5]，靶病灶與病理淋巴結消失為完全緩解（CR）;腫瘤體積縮小≥50%為部分緩解（PR）;腫瘤體積縮小<50%或體積增大≤25%為穩定（SD）;靶病灶體積增大>25%為進展（PD）。總有效=CR+PR，手術率=可行手術治療例數/總例數×100%。（2）腫瘤標志物：抽取化療前后空腹血4 mL應用化學發光微粒子免疫檢測法檢測癌胚抗原（CEA）、癌抗原125（CA125）及鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC-Ag）。（3）毒性反應發生情況，包括消化道反應、骨髓抑制、肝腎功能損傷、心臟毒性。（4）遠期預后情況，隨訪2年，觀察兩組患者生存率。生存率=生存例數/總例數×100%。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組近期療效比較 觀察組近期總效率高于對照組（字2=3.985，P<0.05）;觀察組手術率高于對照組（字2=3.981，P<0.05），見表2。

2.3 兩組血清腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組血清腫瘤標志物水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組SCC-Ag、CA125及CEA水平均降低，且觀察組SCC-Ag、CA125及CEA水平均較對照組低，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組毒性反應發生情況比較 觀察組毒性反應發生率雖高于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

2.5 兩組遠期預后情況比較 隨訪2年，觀察組生存率為79.41%（27/34），高于對照組的55.88%（19/34），差異有統計學意義（字2=4.300，P<0.05）。

3 討論

對于局部晚期子宮頸癌由于腫瘤直徑較大且伴有宮旁浸潤，直接予以手術切除難度較大，故臨床多在術前采用放療和化療的形式縮小瘤體，提高手術切除完整性[7]。同步放化療是以往臨床常見的治療方式，兩者可協同產生加速腫瘤細胞凋亡的作用。但對于部分放療靶區較大的患者而言，僅單純予以同步放化療可能會因放療產生的副作用較大而使該方案不能如期進行，進而導致療效不佳，減少手術機會。為此，探求更為合理的方法具有重要意義。

誘導化療后行同步放化療是在予以多西紫杉醇+順鉑方案誘導化療的基礎上同步放化療，順鉑是當前子宮頸癌化療方案中應用較廣的非特異性抗癌藥物，可抑制多種腫瘤細胞，能破壞腫瘤細胞的DNA堿基，從而抑制腫瘤細胞增殖，與此同時對腫瘤細胞細胞膜具有一定破壞作用，進而有效殺滅腫瘤細胞[8-10]。多西紫杉醇是天然植物產物，由紫杉樹樹皮中提取，結合微管的微管蛋白子單元，可促進細胞微管蛋白的聚集和凝固成束，同時能發揮預防解聚的作用，能在細胞周期G2期、M期發揮特異性作用，促使細胞在有絲分裂中細胞微管蛋白無法形成紡錘體和紡錘體絲，從而阻斷腫瘤細胞分裂、增殖的過程[11]。另外，可直接誘導子宮頸癌HeLa細胞凋亡，抑制細胞分裂，能減輕順鉑產生的毒性作用，有效縮小腫瘤病灶，增強抗腫瘤效果。在此基礎上予以同步放化療能抑制放療后腫瘤細胞亞致死性和潛在致死性損傷的修復，使放射線需殺死的細胞指數進一步減少，進而間接提高放療效應，兩種作用疊加，可加速腫瘤細胞凋亡，為手術提供基礎。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，手術率高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。且與向安玲等[12]研究相符，說明術前予多西紫杉醇+順鉑方案誘導化療后行同步放化療治療晚期子宮頸癌患者可提高治療效果，增加手術機會。

腫瘤標志物水平是反應腫瘤負荷、評估治療效果的重要依據[13]。CA125是高分子量的黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標志物，主要在癌變的上皮細胞膜內進行表達[14];SCC-Ag是存在于子宮、子宮頸等鱗狀細胞癌的細胞漿中的重要腫瘤標志物。相關研究表明，28%～88%子宮頸鱗癌患者在接受治療前SCC-Ag水平超過正常范圍[15];CEA是最早發現的腫瘤標志物，作為廣譜性腫瘤標志物，對子宮頸癌具有一定的診斷價值[16]。本研究結果顯示，觀察組化療后SCC-Ag、CA125及CEA均較對照組低（P<0.05），說明術前予多西紫杉醇+順鉑方案誘導化療后行同步放化療治療晚期子宮頸癌患者可降低腫瘤標志物水平。分析其原因可能是順鉑和多西紫杉醇方案誘導化療可作用于DNA鏈上的堿基，使復制模板功能受到一定的損傷，同時抑制腫瘤細胞的分裂和修復。同時增加同步放化療，可作用于細胞周期G1期，改善腫瘤營養供應，促使放療敏感性增加，進而增加血液供應，使腫瘤退縮，利于化療藥物釋放，兩種作用疊加，加速腫瘤細胞凋亡進而減低腫瘤標志物水平的表達。

放射線和化學藥物因不具有特異性，在殺滅腫瘤細胞的同時對機體正常細胞造成同樣的損傷，故引起消化道反應、骨髓抑制、肝腎功能損傷等毒副反應[17]。本研究結果顯示，觀察組治療期間毒副反應發生率較對照組稍高，但差異無統計學意義（P>0.05），和陳蕾[18]研究相符，說明術前多西紫杉醇+順鉑方案誘導化療后行同步放化療治療晚期子宮頸癌患者不會增加毒副反應。分析其可能原因：順鉑屬于鉑金屬絡合物，作用強且抗腫瘤廣泛，可增生細胞DNA，并與DNA上堿基結合，從而抑制癌細胞DNA合成和修復;紫杉醇則可直接促使HeLa子宮頸癌細胞凋亡，減輕毒性，同時能抑制微管蛋白解聚，使微管蛋白結構保持穩定，促進腫瘤細胞凋亡。兩種藥物合用無交叉耐藥等優點，能殺滅放射野外微小轉移灶，抑制腫瘤細胞在放療后產生的加速和再增殖，同時能改善腫瘤營養供應增加血液供應，使腫瘤退縮，進一步降低子宮頸癌腫瘤細胞活力故不增加毒副反應發生率。組間對比差異無統計學意義，可能與本研究樣本量較少有關。

本研究結果顯示，隨訪2年發現，觀察組生存率高于對照組（P<0.05），說明術前多西紫杉醇+順鉑方案誘導化療后行同步放化療治療晚期子宮頸癌患者可提高生存率。分析其原因可能是多西紫杉醇屬于新型抗微管藥物，可引發長時間的有絲分裂紡錘體檢查點的激活、誘導腫瘤細胞凋亡[19];順鉑和脫氧核糖核酸鏈形成交聯，進一步破壞腫瘤細胞DNA合成，降低腫瘤細胞活性，避免術中散播，清除隱匿的微轉移灶[20]。在此基礎上予以同步放化療可對放療后加速增殖的癌細胞產生抑制作用，進一步縮小瘤體積，緩解腫瘤負荷，降低術后病灶轉移，從而提高手術根治性切除率，進一步提高生存率。本研究不足之處在于納入病例數較少，故需進一步擴大樣本量深入研究。

綜上所述，術前應用多西紫杉醇+順鉑方案誘導化療后行同步放化療治療晚期子宮頸癌患者可提高治療效果，增加手術機會，改善腫瘤標志物水平，毒性反應少且能提高生存率。

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（收稿日期：2020-05-20） （本文編輯：劉蓉艷）