已婚育齡婦女人乳頭狀瘤病毒感染的調查研究

吳艾恩

【摘要】 目的：探討已婚育齡婦女人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染情況及感染的相關因素。方法：選取本院體檢中心2016年1月-2018年12月婦科體檢已婚育齡婦女46 463例，均采用美國Digene公司HPV第二代雜交捕獲實驗法檢測HPV感染情況，風險人群采用陰道鏡宮頸取材病理活檢，分析已婚育齡婦女HPV感染、HPV分型及HPV感染與年齡、孕產次及陰道分泌物清潔度的關聯。結果：本組46 463例已婚育齡婦女HPV陽性1 554例，其中低危型320例，高危型1 482例，其中同時感染低危型及高危型248例，本組育齡婦女HPV陽性率為3.34%。子宮頸正常、子宮頸炎、CIN Ⅰ級、CIN Ⅱ級、CIN Ⅲ級及子宮頸癌的HPV陽性率分別為0.26%、21.59%、35.46%、85.55%、93.04%、95.71%。子宮頸炎、CIN Ⅰ級、CIN Ⅱ級、CIN Ⅲ級及子宮頸癌HPV陽性率均顯著高于子宮頸正常組（P<0.001）;子宮頸癌、CIN Ⅱ級、CIN Ⅲ級的HPV陽性率均顯著高于子宮頸炎及CIN Ⅰ級（P<0.05），子宮頸癌的HPV陽性率顯著高于CIN Ⅱ級（P<0.05）。不同年齡、孕次、陰道分泌物清潔度的HPV陽性發生率比較，差異均有統計學意義（P<0.001）;20～25歲與31～35歲、36～40歲HPV陽性率比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;26～30歲與36～40歲HPV陽性率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。孕0～2次的HPV陽性率顯著低于孕3～4次、孕5～6次（P<0.05）;孕3～4次HPV陽性率顯著低于孕5～6次（P<0.05）。產0～2次的HPV陽性率顯著低于產3～4次（P<0.05）。Ⅲ度、Ⅳ度HPV陽性率均顯著高于Ⅰ度及Ⅱ度（P<0.05）;Ⅳ度HPV陽性率顯著高于Ⅲ度（P<0.05）。結論：HPV感染是子宮頸癌及癌前病變的重要條件，本地區已婚育齡婦女HPV感染以高危型HPV為主，HPV感染與年齡、孕產次及陰道分泌物清潔度密切相關。

【關鍵詞】 已婚育齡婦女 人乳頭狀瘤病毒 相關因素

[Abstract] Objective： To investigate the human papillomavirus （HPV） infection status and related factors of married women of childbearing age. Method： A total of 46 463 married women of childbearing age were selected from the physical examination center of our hospital from January 2016 to December 2018. All HPV infections were detected by the HPV second-generation hybrid capture test method of the US Digene company. The risk groups were used colposcopy to obtain cervical materials Pathological biopsy. HPV infection， HPV typing and the relationship between HPV infection and age， times of pregnancy and delivery， and cleanliness of vaginal secretion in married women of childbearing age were analyzed. Result： Among 46 463 married women of childbearing age， 1 554 cases were HPV positive， including 320 cases of low-risk type and 1 482 cases of high-risk type， among which 248 cases were infected with both low-risk type and high-risk type. The positive rate of HPV among women of childbearing age was 3.34%. Normal cervix， cervicitis， CIN Ⅰ， CIN Ⅱ， CIN Ⅲ grade and cervical cancer HPV positive rate were 0.26%， 21.59%， 35.46%， 85.55%， 93.04%， 95.71%. The positive rates of HPV in cervicitis， CIN Ⅰ， CIN Ⅱ， CIN Ⅲ and cervical cancer were significantly higher than those in normal cervix group （P<0.001）. The positive rates of HPV in cervical cancer， CIN Ⅱ and CIN Ⅲ were significantly higher than those in cervicitis and CIN Ⅰ （P<0.05）. The positive rate of HPV in cervical cancer was significantly higher than that in CIN Ⅱ （P<0.05）. There were statistically significant differences in HPV positive rate among different age， pregnancy times and vaginal secretion cleanliness （P<0.001）. The difference of HPV positive rate between 20 to 25 years old and 31 to 35 years old， 36 to 40 years old was statistically significant （P<0.05）. The difference of HPV positive rate between 26 to 30 years old and 36 to 40 years old was statistically significant （P<0.05）. The positive rate of HPV in 0 to 2 pregnancies was significantly lower than that in 3 to 4 pregnancies and 5 to 6 pregnancies （P<0.05）. The positive rate of HPV in 3 to 4 pregnancies was significantly lower than that in 5 to 6 pregnancies （P<0.05）. The positive rate of HPV in 0 to 2 times was significantly lower than that in 3 to 4 times （P<0.05）. The positive rates of HPV in grade Ⅲ and Ⅳ were significantly higher than those in grade Ⅰ and Ⅱ （P<0.05）. The positive rate of HPV in grade Ⅳ was significantly higher than that in grade Ⅲ （P<0.05）. Conclusion： HPV infection is an important condition for cervical cancer and precancerous lesions. HPV infections in married women of childbearing age in this area are mainly high-risk HPV infections. HPV infection was closely related to age， times of pregnancy and delivery and cleanliness of vaginal secretions.

[Key words] Married women of childbearing age Human papillomavirus Related factors

First-authors address： Zhongshan Boai Hospital， Zhongshan 528403， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.06.017

人乳頭狀瘤病毒（human papillomavirus， HPV）是一組病毒的總稱，組成一個科，其病毒形態類似，目前已經明確的HPV型別大約有100余種，依其感染的上皮所在部位分為皮膚型HPV和生殖道上皮HPV，大約35種型別可感染婦女生殖道，約20種與腫瘤相關。HPV具有高度的宿主特異性，可導致皮膚及黏膜異常增生，導致宿主疣狀病變及乳頭瘤，文獻[1]調查顯示宮頸炎、CIN Ⅰ、CIN Ⅱ、子宮頸癌的HPV感染陽性率逐漸上升，HPV感染與子宮頸癌密切相關。本研究分析了本院體檢中心對已婚育齡婦女HPV病毒檢測情況，探討了本地區已婚育齡婦女近年來HPV病毒感染特點，為防治工作提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院體檢中心2016年1月-2018年12月婦科體檢已婚育齡婦女46 463例，年齡20～40歲，平均（27.62±4.29）歲;文化程度：初中及以下28 010例，高中及中專15 520例，大專及以上2 933例;孕次0～6次，平均（2.40±0.61）次;產次0～4次，平均（1.48±0.41）次。（1）納入標準：①年齡20～40歲;②已婚;③自愿進行HPV感染篩查;④基線資料完整。（2）排除標準：①既往檢測有婦科腫瘤;②小學文化及以下。本研究經本院醫學倫理委員會批準后實施。

1.2 方法

1.2.1 HPV檢測方法 已婚育齡婦女均實施宮頸刮片細胞學檢查，檢測前將宮頸外分泌物采用生理鹽水棉球沖洗干凈，后將HPV試管置于宮頸口，順時針旋轉4周并停留5～10 s，轉動子宮頸內的試紙采集分泌物，后將采集樣本留置在無菌管并密封4 ℃環境下保存待測，采用美國Digene公司HPV第二代雜交捕獲實驗法，對標本實施檢測，檢測流程嚴格參考標準化作業流程（SOP）。陽性判斷根據試劑廠商的參考值，HPV陽性：HPV-DNA≥1.0 pg/mL[2-3]。根據《婦產科學》（人民衛生出版社，第七版）中的判斷標準對宮頸上皮瘤樣病變分級及巴氏五級分類[2]，對HPV陽性或巴氏分級≥Ⅱ級者，進一步采取宮頸刮片細胞學復查。若出現以下狀況之一者則實施陰道鏡取材活檢，（1）二次宮頸細胞學檢查比非典型鱗狀上皮細胞（atypical squamous cells of unknown significance， ASCUS）更嚴重;（2）HPV陽性，且診斷為ASCUS;（3）HPV陰性，但診斷為ASCUS并伴接觸性出血或陰道鏡下有疑似病變。陰道鏡宮頸取材活檢標本均由病理科醫生閱片診斷。

1.2.2 陰道分泌物清潔度評價 采用濕片法，將陰道分泌物涂于滴有生理鹽水的載玻片上，顯微鏡下閱片，陰道分泌物清潔度評價標準如下[4]，Ⅰ度：桿菌多，球菌無，上皮細胞滿視野，膿細胞或白細胞個數0～5個/HP;Ⅱ度：桿菌中等，球菌少，上皮細胞1/2視野至滿視野，膿細胞或白細胞個數6～15個/HP;Ⅲ度：桿菌少，球菌多，上皮細胞少，膿細胞或白細胞個數16～30個/HP;Ⅳ度：桿菌幾乎不可見，大量球菌，上皮細胞少或無，膿細胞或白細胞個數>30個/HP。Ⅰ、Ⅱ度為正常陰道分泌物清潔度;Ⅲ、Ⅳ度為異常細胞清潔度。

1.3 觀察指標 （1）比較子宮頸癌及癌前病變的HPV的陽性率;（2）比較不同年齡的HPV陽性率;（3）比較不同孕次及產次的HPV的陽性率;（4）比較不同陰道分泌物清潔度的HPV陽性率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2、Fisher精確概率法檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HPV陽性情況及分型 本組46 463例已婚育齡婦女HPV陽性1 554例，其中低危型（HPV6、HPV11、HPV42、HPV43、HPV44）320例，高危型（HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV68、HPV59、HPV53、HPV66）1 482例，其中同時感染低危型及高危型248例，本組育齡婦女HPV陽性率為3.34%。

2.2 HPV陽性與子宮頸癌及癌前病變情況分析 子宮頸炎、CIN Ⅰ級、CIN Ⅱ級、CIN Ⅲ級及子宮頸癌HPV陽性率均顯著高于子宮頸正常（字2=5.123、6.778、31.237、37.008、42.176，P<0.001）;子宮頸癌、CIN Ⅱ級、CIN Ⅲ級的HPV陽性率均顯著高于子宮頸炎（字2=23.341、17.882、22.096，P<0.05），子宮頸癌、CIN Ⅱ級、CIN Ⅲ級的HPV陽性率均顯著高于CIN Ⅰ級（字2=20.224、14.532、15.832，P<0.05），子宮頸癌的HPV陽性率顯著高于CIN Ⅱ級（字2=9.112，P<0.05）。見表1。

2.3 HPV感染與年齡的關系 不同年齡的HPV陽性發生率比較，差異有統計學意義（字2=122.925，P<0.001）;20～25歲與31～35歲、36～40歲HPV陽性率比較，差異均有統計學意義（字2=4.062、95.621，P<0.05）;26～30歲與36～40歲HPV陽性率比較，差異有統計學意義（字2=77.551，P<0.05）。見表2。

2.4 HPV感染與孕次及產次的關系 不同孕次的HPV陽性率比較，差異有統計學意義（字2=105.831，P<0.001）;孕0～2次的HPV陽性率顯著低于孕3～4次、孕5～6次（字2=10.107、106.244，P<0.05）;孕3～4次的HPV陽性率顯著低于孕5～6次（字2=57.281，P<0.05）。產0～2次的HPV陽性率顯著低于產3～4次（字2=31.812，P<0.05）。見表3。

2.5 HPV感染與陰道分泌物清潔度關系 不同陰道分泌物清潔度下HPV陽性率比較，差異有統計學意義（字2=205.645，P<0.001）;Ⅲ度、Ⅳ度HPV陽性率均顯著高于Ⅰ度（字2=26.092、19.742，P<0.05）;Ⅲ度、Ⅳ度HPV陽性率均顯著高于Ⅱ度（字2=9.153、124.535，P<0.05）;Ⅳ度HPV陽性率顯著高于Ⅲ度（字2=56.858，P<0.05）。見表4。

3 討論

子宮頸癌是影響婦女健康的重要公共衛生問題，流行病學報道顯示，子宮頸癌發病率日漸呈現年輕化[5-6]。報道顯示，我國子宮頸癌發病率是發達國家的6倍，其中80%的子宮頸癌確診時已經為浸潤癌，我國每年子宮頸癌新發病例約為13.5萬人次，占全球發病率的1/3。國外成功預防子宮頸癌的經驗為早期發現子宮頸癌的癌前病變及早期子宮頸癌，并實施有效治療，阻斷子宮頸癌的病程及進展，預防子宮頸癌[7]。現階段我國推行的子宮頸癌篩查為對所有適齡婦女開展，并根據篩查目標人群的風險情況選擇恰當的篩查間隔時間[8]。

子宮頸癌與HPV感染密切相關，現有的研究證實90%～98%的子宮頸癌是由于HPV感染所引起[9]，子宮頸內瘤樣病變及子宮頸癌細胞內均可檢測到HPV的病毒顆粒。HPV病毒感染是子宮頸癌及癌前病變發病的必要條件，高危型HPV持續性病毒感染是子宮頸癌的主要病因，HPV DNA篩查陽性被證實為婦女子宮頸病變的重要風險標志物。肖琳琳等[10]對4 911例已婚女性宮頸標本實施HPV病毒檢測發現，感染單重高危亞型499例，感染單重低危亞型的26例，多重感染共135例，HPV感染陽性率為12.91%。本研究結果顯示，HPV感染低危型320例，高危型1 482例，其中同時感染低危型及高危型248例，本組育齡婦女HPV陽性率為3.34%，感染率顯著低于文獻[10]的報道，分析主要原因與選取的樣本年齡有關，本研究選取的樣本均為已婚育齡婦女，年齡范圍為20～40歲，文獻[11]顯示40～50歲為子宮頸癌發病的高峰期，20～40歲發病率較低。本組篩查已婚育齡婦女高危型HPV感染為主，與文獻[10]報道基本一致。

HPV感染是子宮頸癌及癌前病變的必要條件，隨著子宮頸病變級別的增加，HPV陽性率亦明顯上升。文獻[12]的研究發現，CIN Ⅱ級、CIN Ⅲ及子宮頸癌HPV陽性率分別為90.00%、91.67%、100%。

本組篩查人群中子宮頸正常、子宮頸炎、CIN Ⅰ級、CIN Ⅱ級、CIN Ⅲ級及子宮頸癌的HPV陽性率分別為0.26%、21.59%、35.46%、85.55%、93.04%、95.71%。子宮頸炎、CIN Ⅰ級、CIN Ⅱ級、CIN Ⅲ級及子宮頸癌HPV陽性率均顯著高于子宮頸正常組（P<0.001）;子宮頸癌、CIN Ⅱ級、CIN Ⅲ級的HPV陽性率均顯著高于子宮頸炎組（P<0.05），子宮頸癌、CIN Ⅱ級、CIN Ⅲ級組的HPV陽性率均顯著高于CIN Ⅰ級（P<0.05），子宮頸癌組的HPV陽性率顯著高于CIN Ⅱ級（P<0.05）。不同CIN分級下HPV陽性率與文獻[12]報道接近，支持HPV陽性率隨著CIN分級的增加而上升的結論，也再次證實HPV在子宮頸癌發生及進展中發揮重要作用。

子宮頸癌普查建議的起始年齡為25～30歲，終止年齡為65歲，本組20～25歲婦女中HPV陽性率為2.68%，低于高風險地區同年齡段報道的16.67%[13]，說明本地區已婚育齡婦女HPV感染情況控制較好。本研究結果顯示20～25歲與31～35歲、36～40歲的HPV陽性率比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;26～30歲與36～40歲的HPV陽性率比較，差異有統計學意義（P<0.05），說明隨著年齡的上升，已婚育齡婦女HPV陽性的風險逐年上升，考慮可能與性生活年限、孕產史、流產史累積的HPV風險增加有關。HPV感染與孕產史密切相關，方耀武等[14]的報道顯示，產次每上升1次，HPV感染的風險將上升至1.421倍[95%CI（1.028，2.697）]。李軍等[15]對煤礦女工子宮頸癌發病率的相關因素回歸分析發現，產次≥2次的婦女子宮頸癌發病風險是產次<2次的3.241倍[95%CI（1.471，6.134）]。孕產史過多可能導致子宮及宮頸損傷率增加，抵抗力下降，HPV感染風險增加。

研究發現pH值、菌群變化及細菌性陰道病是HPV陽性的危險性因素。正常的陰道環境中，寄居在陰道內的乳酸桿菌在整個菌群中高達90%以上，菌群間保持動態平衡，是陰道內環境穩定的重要因素，陰道內桿菌處于優勢菌種位置，可分解陰道上皮糖原成為乳酸，維持正常的陰道內酸環境，促使條件致病菌難以繁殖;另外陰道內桿菌群處于穩定的微生態環境中，亦增加了自身局部免疫功能，降低細菌性陰道病的風險，減少HPV陽性率[16-20]。本研究顯示Ⅲ度、Ⅳ度HPV陽性率顯著高于Ⅰ度和Ⅱ度（P<0.05）;Ⅳ度HPV陽性率顯著高于Ⅲ度（P<0.05）。說明陰道分泌物清潔程度越低，HPV感染風險越大。

綜上所述，HPV感染與子宮頸癌及癌前病變密切相關，已婚育齡婦女HPV感染以高危型為主，HPV感染率在已婚育齡婦女中可能與年齡、孕產次、陰道分泌物清潔度密切相關。提示以后在已婚育齡婦女普查中應重點重視該類人群，提升子宮頸癌變及子宮頸癌的檢出率。

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（收稿日期：2020-06-01） （本文編輯：姬思雨）