環(huán)噴托酯和阿托品對近視兒童睫狀肌麻痹效應的Meta分析

李 彤，王若馨，王 瑾，王宏娜，張學輝

0引言

屈光不正是兒童常見疾病，因為兒童的調(diào)節(jié)力較強，為了得到其準確的驗光度數(shù)，常需要在驗光前采用睫狀肌麻痹劑來消除調(diào)節(jié)因素的影響[1]。理想的睫狀肌麻痹劑應具備使睫狀肌麻痹充分、安全性高、起效和恢復時間快的特點，然而目前沒有一種藥物能同時滿足以上所有要求[2]。我國臨床中常用阿托品作為兒童(尤其是年齡小于12歲，首次進行屈光檢查者)睫狀肌麻痹驗光最常用藥

物[3]，其麻痹作用強，但是作用時間長、恢復慢，對兒童的生活、學習有很大影響，且不良反應發(fā)生較多。環(huán)戊通(又稱環(huán)噴托酯)目前在國外作為兒童驗光的首選睫狀肌麻痹劑，其麻痹效果與阿托品相近，并且起效快、恢復快[4-5]。近年相關研究表明，對于6歲以下、中高度遠視兒童，這兩種藥物驗光結果的差別較大[6]，而對于近視兒童的藥物選擇尚無統(tǒng)一定論，故本研究收集相關研究資料，對其進行Meta分析，以期對臨床工作給予參考。

1資料和方法

1.1資料檢索PubMed、EMBASE、Web of Science、The Cochrane Library英文數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫自建庫至2020-04正式發(fā)表的關于比較環(huán)噴托酯和阿托品用于近視兒童睫狀肌麻痹的相關文獻。英文數(shù)據(jù)庫主要檢索關鍵詞以Cyclopentolate、Atropine、myopia為主題詞及其相關自由詞。中文數(shù)據(jù)庫主要檢索關鍵詞為環(huán)噴托酯、環(huán)戊通、阿托品、睫狀肌麻痹、近視及其同義詞。納入標準：(1)關于比較環(huán)噴托酯與阿托品對近視兒童睫狀肌麻痹效果的臨床對照研究，包括隨機對照研究、自身對照研究及隊列研究；(2)研究對象：近視兒童 ；(3)干預措施：環(huán)噴托酯和阿托品；(4)測量指標：散瞳后屈光度、殘余調(diào)節(jié)力、不良反應。排除標準：(1)非中英文文獻；(2)結局指標不符；(3)無法獲取全文、無法提取完整資料的文獻。

1.2方法

1.2.1文獻篩選和資料提取將檢索得到的文獻由兩人獨立篩選，去除重復文獻、綜述、病例報告、會議類文章；通過閱讀題目和摘要，排除與主題無關的文獻；將初篩得到的文獻進行全文閱讀，根據(jù)納入和排除標準再次篩選。資料提取的內(nèi)容包括第一作者、國家、年份、樣本量、研究類型、研究對象的年齡、屈光狀態(tài)、檢查方法、所選指標等。

1.2.2文獻質(zhì)量評估運用Cochrane風險偏倚評估工具進行文獻質(zhì)量評估，評估內(nèi)容包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、實施偏倚、隨訪偏倚、其他來源。

統(tǒng)計學分析：應用RevMan5. 3軟件進行Meta分析。計量資料采用加權均數(shù)差(weighted mean differences，WMD)和95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)作為效應值指標,檢驗水準為α=0.05。納入研究結果間的異質(zhì)性主要采用Q統(tǒng)計量和I2定量判斷異質(zhì)性的大小，若P>0.05或I2<50%認為各研究結果間無異質(zhì)性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.05或I2≥50%則認為有異質(zhì)性，則進一步采用逐一排除進行敏感性分析的方法分析異質(zhì)性來源。發(fā)表偏倚評估采用STATA12.0軟件的Egger法進行檢驗，若P>0.05則認為未檢測到發(fā)表偏倚。

2結果

2.1文獻檢索結果根據(jù)檢索策略在相應數(shù)據(jù)庫中進行檢索，共得到文獻319篇，剔重、去掉綜述、病例報告、會議類文獻，得到文獻178篇。閱讀題目和摘要進行初篩，排除與研究目的不相關的文獻，納入文獻20篇。進行全文閱讀后，根據(jù)納入和排除標準且排除指標描述不清的文獻，最終納入文獻9篇[7-15]，見圖1。

圖1 文獻檢索結果。

2.2納入研究的基本特征和質(zhì)量偏倚評估納入文獻中，阿托品組患者588眼，環(huán)噴托酯組患者592眼，各研究的基本特征見表1。納入的文獻中，楊云東[13]和姚潤蓮[14]研究采取的是平行對照試驗，文中提到隨機分組，但均未交代具體的隨機方法，故僅對該兩篇文獻進行偏倚風險評估，結果見表2。其余研究均采用自身對照設計，均沒有失訪數(shù)據(jù)，具有可比性且其可信度高，但是這種設計給予研究對象的散瞳方式為先用鹽酸環(huán)噴托酯滴眼，待瞳孔恢復后再使用阿托品眼膏點眼，這種給藥方式可能存在沾染的偏倚，即使得后給予阿托品的對照組額外地先接受了環(huán)噴托酯，兩種藥物可能產(chǎn)生疊加效應，可能影響阿托品散瞳后的屈光度而產(chǎn)生偏倚。

表1 納入文獻基本資料

表2 Cochrane風險偏倚評估結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1環(huán)噴托酯與阿托品睫狀肌麻痹后的屈光度比較納入文獻中有6篇文獻以散瞳后的屈光度作為主要評估指標。Meta分析結果顯示，納入的6項研究間具有異質(zhì)性(P=0.05，I2=51%)，采用隨機效應模型進行效應量合并，結果示兩種藥物點眼后屈光度檢查的結果差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.01，95%CI(-0.30，0.27)，P=0.93]，見圖2。

圖2 環(huán)噴托酯與阿托品睫狀肌麻痹后的屈光度比較。

2.3.2環(huán)噴托酯與阿托品睫狀肌麻痹后的殘余調(diào)節(jié)力比較納入文獻中有2篇文獻對環(huán)噴托酯和阿托品在睫狀肌麻痹后的殘余調(diào)節(jié)力進行了比較，Meta分析結果顯示，納入的2項研究間無異質(zhì)性(P=0.88，I2=0)，采用固定效應模型進行效應量合并，結果示兩種藥物點眼后殘余調(diào)節(jié)力差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.22，95%CI(-0.13，0.58)，P=0.22]，見圖3。

圖3 環(huán)噴托酯與阿托品睫狀肌麻痹后的殘余調(diào)節(jié)力比較。

2.3.3兩種藥物使用后的不良反應發(fā)生情況比較納入的文獻均未報道嚴重不良反應，有2篇文獻對兩種藥物使用后不良反應的發(fā)生情況進行了統(tǒng)計，主要癥狀為面色潮紅、口干、眼壓升高、心悸。任韓研究[11]提到環(huán)噴托酯組出現(xiàn)不良反應3例(4.2%)，阿托品組出現(xiàn)不良反應11例(15.3%)；周衛(wèi)玲研究[15]提到環(huán)噴托酯組出現(xiàn)不良反應3例(2%)，阿托品組出現(xiàn)不良反應20例(11%)。以上均都表明環(huán)噴托酯的不良反應發(fā)生率較阿托品低，安全性更好。

2.4敏感性分析Meta分析結果中異質(zhì)性主要存在于兩種藥物使用后的屈光度檢查結果中，故僅對這部分研究進行敏感性分析。對納入的6項研究采取逐一排除的方法進行敏感性分析，逐一剔除的數(shù)據(jù)結果和之前對比，發(fā)現(xiàn)任韓[11]研究對總體的異質(zhì)性和統(tǒng)計結果影響很大，是異質(zhì)性的主要來源，刪除后異質(zhì)性明顯降低，從51%降至0，故對其進一步閱讀分析評價。本課題組內(nèi)交流討論這篇文章，并且向該領域專家請教，認為其研究數(shù)據(jù)結果準確性不合理，故將該篇文獻剔除，剔除后的Meta分析結果顯示，其余5項研究間無異質(zhì)性(P=0.95，I2=0)，采用固定效應模型進行效應量合并，結果示兩種藥物點眼后屈光度檢查結果差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.15，95%CI(-0.37，0.06)，P=0.16]，見圖4。

圖4 敏感性分析剔除后的屈光度比較結果。

2.5偏倚分析由于殘余調(diào)節(jié)力和不良反應所涉及文獻較少，本研究僅對屈光度指標所納入的6項研究進行偏倚評估，Egger檢驗結果提示未檢測出明顯的發(fā)表偏倚(P=0.212)，見圖5。

圖5 屈光度所納入的6項研究的Egger圖。

3討論

兒童由于自身調(diào)節(jié)力強，近距離用眼較多時，對驗光結果的影響較大，因此為了獲得準確的驗光結果，在屈光檢查前進行睫狀肌麻痹是很有必要的[1，16]。阿托品屬于非選擇性M受體(毒蕈堿受體)拮抗劑，對睫狀肌麻痹作用強效充分[17]，長期以來在臨床中應用并作為驗光使用的“金標準”，但是全身反應較重，且起效慢、恢復時間長，持續(xù)時間1～2wk[18]，給兒童的學習、生活帶來很大不便。環(huán)噴托酯是一種人工合成的抗膽堿藥物，與阿托品睫狀肌麻痹效果類似，持續(xù)時間約48h，目前在國外作為兒童睫狀肌麻痹驗光的首選藥物[2]。在最新發(fā)布的中國兒童睫狀肌麻痹驗光及安全用藥專家共識中指出，對于6歲以下、中高度遠視兒童，阿托品和環(huán)噴托酯的驗光結果差別較大，尤其是6歲以下兒童首次驗光宜使用阿托品[6]。而對于近視兒童的睫狀肌麻痹藥物選擇尚無統(tǒng)一定論，故本研究收集相關研究資料，對其進行Meta分析，以期對臨床工作給予支持幫助。

本研究共納入9篇文獻，8篇為中文文獻，其中4篇發(fā)表于中文核心期刊，2篇發(fā)表于中國科技核心期刊，2篇發(fā)表于普刊。其他地區(qū)和種族的相關研究偏少，是否有相關偏倚還有待于進一步研究證實。所納入的研究中，有2篇研究設計為平行對照，文中提到隨機分組，但根據(jù)入院順序、年齡和屈光度等進行分組，未具體說明隨機的方法，故隨機性存在高風險，可能產(chǎn)生分配時的選擇偏倚。

表3 以符合率作為評價指標的文獻

其余均為自身前后對照研究，其數(shù)據(jù)具有可比性且可信度較高，均無失訪數(shù)據(jù)，但是研究對象因為先后接受散瞳藥物，可能存在沾染的偏倚，即后給予阿托品的對照組額外地先接受了環(huán)噴托酯，兩種藥物可能有疊加效應，從而可能影響阿托品散瞳后的屈光度而產(chǎn)生偏倚。在Meta分析過程中對其采用Egger法進行定量分析時，未檢測到明顯的發(fā)表偏倚。但本次Meta分析所納入的文章質(zhì)量總體來說較低。

本研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)噴托酯和阿托品應用于近視兒童驗光前進行睫狀肌麻痹，將散瞳后的屈光度和殘余調(diào)節(jié)力作為評估指標，睫狀肌麻痹效果沒有統(tǒng)計學差異，表明近視兒童在驗光前使用阿托品和環(huán)噴托酯進行睫狀肌麻痹效果相當，對最終驗光結果的影響二者沒有明顯差異，但環(huán)噴托酯的不良反應發(fā)生率較低，更安全。既往研究中也有文獻[10，12，15，19]未單純使用以上指標評估環(huán)噴托酯和阿托品的睫狀肌麻痹效應，而是選擇散瞳后兩種藥物的球鏡符合率作為評估指標，即二者測量的屈光度差異≤0.50D認為符合，也可以說明兩種藥物的效果。以上研究均為自身對照研究，其近視兒童的球鏡符合情況見表3。總體來看，近視兒童的符合率較高，環(huán)噴托酯與阿托品在近視兒童的散瞳效果相近。此外，本研究納入的9篇研究均未報道嚴重不良反應，有2篇文獻對兩種藥物使用后的不良反應的發(fā)生情況進行了計數(shù)統(tǒng)計，主要癥狀為面色潮紅、口干、眼壓升高、心悸，阿托品使用后不良反應發(fā)生率較高，且其作用時間較長，全身代謝需要約3wk，學齡兒童使用后對生活、學習影響較大，產(chǎn)生諸多不便。所以在臨床使用時，安全性與實用性也是需要重點考慮的內(nèi)容。

本次薈萃分析也存在一定的局限性：(1)未納入多中心、大樣本的研究；(2)本研究納入研究對象為近視兒童，而所納入的文獻中的研究對象囊括屈光不正多種類型，單純近視者較少，本研究所需的數(shù)據(jù)是從其中篩選出來，可能會造成一定的偏倚；(3)本研究納入的研究對象年齡為3～16歲，各文獻之間存在交集，且原文獻并未進一步按照年齡分層詳細比較，故本研究未針對不同年齡階段產(chǎn)生的不同效應情況進行亞組分析；(4)本研究納入文獻的語言為中英文，可能會導致納入不全面。

綜上所述，環(huán)噴托酯與阿托品對近視兒童的睫狀肌麻痹作用相當，且安全性較高，在臨床使用方面有較大優(yōu)勢，可以替代阿托品對近視兒童在驗光前使用，但相關研究結果仍需要大樣本的隨機對照試驗結果支持。