視網膜大動脈瘤治療進展

常 魯，何 唯，徐鑫彥，張 杰，高榮玉，黃旭東

0引言

視網膜大動脈瘤(retinal arterial macroaneurysm, RAM)由Robertson[1]于1973年首次報道，當前越來越多的學者對這一疾病展開研究，其確切發病機制尚不清楚，可能和高血壓、動脈血管硬化等全身疾病有關，好發于視網膜中央動脈顳側第1～3分支上[2]。該病臨床表現多樣，患者可因瘤體破裂出血導致視力下降來就診，也可因RAM伴血管滲出、黃斑水腫導致視力逐漸下降，也有少數無自覺癥狀僅在查體時發現。臨床上缺乏有效的藥物治療方法，雖然隨著診斷水平及治療水平提高，但因此病臨床表現多樣，個體化治療方案也不盡相同。

1 RAM流行病學

RAM常被認為視網膜動脈獲得性、局灶性擴張，通常發生在視網膜中央動脈的1～3分支[3]，并且常發生在視網膜動靜脈交叉處[4-5]。RAM常常是孤立的、單眼發病，15%～20%患者中可發現多個瘤體，雙眼發病的患者約10%[6]，視網膜動靜脈交叉處動脈血管缺乏血管外膜層結構支持，所以此處易于出現動脈血管膨隆[5]。RAM常見于老年女性，文獻報道發病年齡大多數在66～74歲，女性占70%，約75%的患者有高血壓病史[7-8]，動脈硬化、高血脂及環境因素也可能是RAM的發病因素[3]。

2 RAM發病機制

RAM發病機制目前還沒有完全闡明，但大多數學者認為RAM發生于視網膜動脈壁的薄弱處，動脈粥樣硬化和老化是其重要原因。隨著年齡的增長，血管肌肉層的衰老導致血管壁變薄和纖維化，從而導致動脈壁彈性降低[7]。所以當血管內壓力高的時候就會促使薄弱處的血管膨隆，故高血壓的患者更容易患RAM[7,9]。有學者提出血管老化引起廣泛的血管彈性降低和局部某個部位的血管膨隆相矛盾，有組織學研究，視網膜動脈瘤體的位置經常發現有血栓和膽固醇結晶，可能是這些部位首先出現了血栓形成導致血管內壓力進一步增大，引起局部血管膨隆[1]。有專家認為視網膜血管局部血栓形成，局部缺血，導致血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 的分泌增多，進一步導致血管通透性增加和視網膜動脈擴張[10]，所以RAM在活動期出現的血管滲漏、黃斑水腫及積液，可能與 VEGF 水平升高有關。

3 RAM臨床特點

RAM臨床表現多樣并且經常被忽略，常常被誤診為年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)、玻璃體積血、視網膜分支靜脈阻塞等。一項回顧性研究顯示，視網膜大動脈的誤診率高達75%[5]，Cahuzac等[9]的研究結果顯示，14例RAM中，只有4例在第1次就診中得到了正確的診斷，誤診率高達72%。臨床上，RAM破裂導致的視網膜出血，出血位置多變，包括視網膜下、視網膜內、視網膜前和玻璃體腔[4,11]。臨床上RAM病變可分為3期：穩定期：眼底僅能看到動脈瘤，一般不影響視力；代償失調期：瘤壁及周圍毛細血管擴張、血漿漏出、脂質滲出，此種為慢性代償失調，另一些病例則為動脈瘤突然破裂出血，為急性代償失調；愈合期：此時動脈瘤機化萎縮可自然緩解。

4 RAM治療

4.1激光治療RAM視網膜激光光凝可以促進瘤體內血液的凝固，使視網膜內血管收縮、管壁機化，促進瘤體萎縮、出血吸收且避免反復出血的危險。如果動脈瘤部位距離黃斑較近，瘤體周圍出血、水腫、滲出嚴重威脅視力，并且屈光間質清楚應盡早行視網膜激光治療,使視網膜出血及水腫吸收,提高視力。目前對RAM激光光凝方法的治療沒有統一的標準，有些學者建議直接進行瘤體光凝，但有些學者建議光凝瘤體周圍，不能直接光凝瘤體以免引起動脈栓塞及瘤體破裂出血等并發癥。也可分次進行激光治療，先圍繞瘤體行激光光凝，形成一個包圍區，1wk后再光凝瘤體從而避免了直接光凝瘤體可能導致的動脈閉塞及瘤體破裂而出現的出血風險，同時減少向黃斑方向的液體滲漏。根據瘤體的部位、屈光間質情況選用不同波長激光對瘤體及其周圍進行激光光凝。黃光可被血紅蛋白大量吸收，不被葉黃素吸收，對于靠近黃斑區的動脈瘤可選用黃光減少對視網膜內層的損傷；紅光不被血紅蛋白吸收、穿透力強等特點，當屈光間質混濁或視網膜淺層大出血時選用紅光治療。傅宏等[12]研究納入了16例診斷為RAM的患者，瘤體周圍均出現了不同程度的出血、水腫及滲出，并且累及黃斑區，所有患者均行視網膜激光治療，12例瘤體完全萎縮，無熒光素滲漏，4例瘤體變小仍有滲漏，繼而再次給予了激光治療瘤體，其中2例完全萎縮，2例因反復出血遮擋激光施行。有學者報道了另一種光凝方法，稱為亞閾值激光[13]，亞閾值激光治療的目的是通過降低激光照射來減少傳統激光的并發癥，對9例接受亞閾值激光治療RAM并發癥的患者進行的一項研究顯示，所有患者瘤體周圍的滲漏都消失了，且最佳矯正視力(best-corrected visual acuity, BCVA)有所提高，同時沒有出現視網膜小動脈阻塞、視網膜滲出、出血等并發癥。

4.2玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療RAM研究表明視網膜動脈瘤患者的眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)檢查中能看見瘤體周圍的毛細血管擴張滲漏、無灌注區、微動脈瘤形成及動脈側支循環障礙等血-視網膜屏障異常的改變[14]。VEGF所介導的信號級聯通路可以調控血管內皮細胞的增值、遷移、存活，控制新生血管增生，使血管通透性增強，導致組織水腫及炎癥，因此抗VEGF藥物治療可通過調控血-視網膜屏障通透性,抑制新生血管形成,使新生血管萎縮，減少毛細血管擴張滲漏,從而達到促進視網膜內滲液吸收和改善黃斑水腫的目的[15]；此外抗VEGF藥物可能改變凝血和纖溶的平衡，促進視網膜出血的清除。Pichi等[10]對伴有滲出或漿液性黃斑水腫的RAM患者，每3mo玻璃體內注射貝伐單抗1次，在第6wk(2次注射后)觀察到94%的RAM閉塞萎縮，100%的患者在最后一次貝伐單抗注射4wk后黃斑水腫完全消退。因此玻璃體內注射抗 VEGF 藥物可以治療RAM導致的黃斑水腫。

4.3抗VEGF聯合激光治療RAMRAM可并發黃斑水腫及滲出，由于黃斑區色素改變或形成視網膜前膜和有毒性作用的血紅蛋白和鐵離子，可能導致永久性的視覺損害，而僅靠激光封閉瘤體對已出現的黃斑區水腫及滲出的吸收作用較慢[16]。而激光聯合抗VEGF藥物則能同時促進積血和水腫的吸收。王璞等[17]對9例RAM所致的不同程度的視網膜出血或玻璃體積血，玻璃體內注射抗VEGF藥物1wk后行RAM光凝治療,先對瘤體周圍的出血、滲出區進行光凝，間隔1wk后用低能量、小光斑直接光凝瘤體。6例瘤體萎縮變小,另外3例瘤體變小,但晚期有熒光滲漏,因此給予再次激光治療。所有病例黃斑水腫均好轉，視網膜出血、滲出等明顯改善。Chen等[18]也認為激光聯合玻璃體腔內注射抗VEGF可促進RAM所致的黃斑水腫及滲出的吸收、有效減輕黃斑中心凹厚度，提高患者視力。

4.4玻璃體切除聯合內界膜剝除治療RAM黃斑部視網膜內界膜下出血不僅直接遮擋視力，而且含鐵血黃素及炎性細胞的對視網膜有毒性作用，若積血長時間不吸收，則對視網膜光感受器細胞造成永久性的損傷[19-20]。內界膜下的出血往往因為出血遮擋阻礙視網膜激光的施行，可以通過玻璃體切除聯合內界膜剝除的方法清除積血。有研究認為玻璃體積血3mo不能吸收，應行經睫狀體平坦部玻璃體切除手術治療[21]。但也有學者認為應在玻璃體積血早期行玻璃體切除手術，有助于盡早清除視網膜前積血，提高視力及恢復黃斑區功能[22]。張軍等[23]對3例RAM所致的內界膜下出血且伴有不同程度晶狀體混濁的患者行玻璃體切除、內界膜剝除、激光光凝瘤體聯合白內障摘除手術，術后平均隨訪2mo，發現瘤體萎縮，視力均不同程度提高。剝除大動脈瘤及其出血區周圍適當范圍的內界膜，能有效防止黃斑皺褶及增生性玻璃體視網膜病變的發生，但應注意大范圍剝除內界膜可能會導致視網膜裂孔[24]。

4.5玻璃體切除聯合視網膜激光治療RAM若RAM破裂引起玻璃體積血，眼底內窺不清，則造成診斷困難，若玻璃體積血長時間不吸收則可行玻璃體切除手術清除積血達到診斷及治療的目的。玻璃體積血在玻璃體切除手術中被清除后可以直觀的發現RAM瘤體位置，評判出血、滲出的程度和位置，術中可靈活進行視網膜激光、抗VEGF等治療。毛新幫等[25]對12例不明原因玻璃體積血患者行玻璃體切除手術，術中用532激光行激光光凝封閉瘤體周圍滋養血管促使瘤體萎縮。術后隨訪中所有病例瘤體周圍出血消退，瘤體萎縮，無復發破裂出血，視力均有不同程度提高。

4.6玻璃體腔注射組織纖溶酶原激活劑治療RAMRAM破裂可至視網膜深層出血或視網膜下出血，是引起視網膜下瘢痕及損害視力的重要因素，因此盡早清除視網膜下積血有利于視功能的提高。但是清除視網膜下積血難度較大，手術機械性清除視網膜下積血常需要大的視網膜切口，手術操作難度大，術中易出血，對黃斑功能損壞較大，若將凝縮血凝塊強行取出，將會損傷與血凝塊黏連緊密的感光細胞造成不可逆的視力損害[26]。組織纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator, t-PA)通過克隆和表達人t-PA基因得到一種絲氨酸類蛋白酶，能特異地激活血栓中的纖溶酶原變成纖溶酶，纖溶酶溶解纖維蛋白致血栓溶解[27]。t-PA分子大小為70kD，視網膜孔徑約50～60kD，有動物試驗研究發現注射到玻璃體腔中的t-PA分子不能穿透內界膜到達視網膜下間隙[28]。但Kokame[29]通過玻璃體腔注射t-PA及惰性氣體SF6治療2例RAM所致的視網膜下出血，均在注藥后第1d出現了玻璃體積血，且在出血后1mo行玻璃體切除手術時發現視網膜下積血均減少，說明t-PA可以穿過視網膜到達視網膜下，但具體機制還不清楚。

4.7玻璃體切除及視網膜下注射t-PA聯合氣體填充治療RAM近年來很多學者認為玻璃體切除聯合惰性氣體或空氣注入玻璃體腔及視網膜下注射t-PA是治療視網膜下出血的有效方式[30-31]。視網膜下注射t-PA的優勢在于將藥物直接導入病灶部位達到溶解積血的目的，氣體的作用則是機械的頂壓，將黃斑下出血驅逐至遠離黃斑的地方來減少積血對黃斑的損傷。Kimura等[32]對15例黃斑下出血的患者采用了玻璃體切除術、視網膜下注射t-PA及空氣填塞玻璃體腔的手術方式，并對伴有黃斑區水腫的患者行玻璃體腔注射抗VEGF治療，平均隨訪了9.4±3.1mo，發現所有患者黃斑下出血均出現移位和減少。因此Kimura等[32]認為視網膜下注射t-PA能有效溶解視網膜下的出血，同時玻璃體腔氣體填充頂壓作用能有效移位視網膜下積血，所有患者均未出現并發癥。雖然該病例觀察的是息肉狀脈絡膜血管病變 (polypoidal choroidalvasculopathy,PCV) 所致的視網膜下出血，但可以得出t-PA對于清除視網膜下積血療效顯著。Inoue等[24]對22例RAM破裂導致的視網膜下積血采用玻璃體切除聯合視網膜下注射t-PA，10例患者術后1mo黃斑下積血完全吸收，其中有3眼視網膜下出血時間較長已呈黃灰色組織腫塊，但術后這些陳舊性積血也明顯減少吸收。術后1mo所有患者BCVA均有提高，有2例在術后出現了玻璃體積血，其中1例行二次玻璃體切除手術，其余病例均未出現明顯并發癥。由此證明玻璃體切除及視網膜下注射t-PA和氣體填充能有效治療RAM導致的視網膜下出血，且有報道曾與ARMD患者相比，RAM患者的視覺效果更好[33]，這可能與ARMD是一種黃斑區結構的衰老性改變有關。盡管視網膜下注射t-PA會使其直達病灶、作用更充分, 但也可能會產生視網膜脫離、玻璃體積血、復發性黃斑下出血等并發癥[34]。

5問題及展望

RAM的發病機制及自然演變過程仍需進一步研究，由于RAM表現多樣，目前RAM的治療方法較為多樣,但仍然需要更大數量的隨機對照試驗,找出不同時期、不同表現方式的RAM的最佳治療方案，為此類患者提供更標準以及經濟有效的治療。