肺結節病患者糖皮質激素吸入的預后影響因素分析

張東星，丁晶晶

(南京醫科大學鼓樓臨床醫學院，南京 210008)

肺結節病的病因及發病機制尚未明確，可累及胸內淋巴、肺臟等多臟器，甚至侵犯全身器官，具有癌變風險高、復發風險高等特點[1]。目前，肺結節病的臨床治療以藥物為主，主要目的是控制結節的進一步增長、擴大。糖皮質激素是治療肺結節病的首選藥物，可有效緩解病情，多數患者預后良好[2]。但因結節病具有高自然緩解率、易復發等特點，在糖皮質激素減量或停藥后，部分病灶仍可復發或增大，最終可發生肺纖維化，且長期治療可引起一系列不良反應，預后較差[3]。因此，盡早發現肺結節病患者糖皮質激素吸入治療預后不良的風險因素，對早期合理干預、改善患者預后具有重要意義。目前臨床對糖皮質激素吸入治療肺結節病患者預后影響因素的相關研究較少，且現有結論尚未形成統一共識。本研究注通過觀察吸入糖皮質激素治療肺結節病患者的預后情況，分析可能影響患者預后的不良因素，旨在為評估患者的預后風險及擬定合理的干預方案提供新思路、新方法。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2013年1月至2020年1月南京醫科大學鼓樓臨床醫學院呼吸危重癥科收治的113例完成糖皮質激素治療及隨訪的肺結節病患者的臨床資料，其中男41例、女72例，年齡30～74歲，平均(60±5)歲；病程2個月至5年，平均(3.6±0.6)年。納入標準：①符合《中國肺結節病診斷和治療專家共識》[4]中肺結節病相關診斷標準；②經病理組織檢查確診；③接受糖皮質激素治療；④臨床資料完整。排除標準：①肺結節直徑超過3 cm，且存在遠處轉移；②失訪患者；③其他重要臟器功能障礙；④合并低鉀血癥的患者；⑤合并消化道潰瘍的患者；⑥伴有癲癇的患者。

1.2方法

1.2.1治療方法 患者均接受布地奈德福莫特羅粉吸入劑(信必可都保，瑞典AstraZeneca AB公司生產，批號：20121202、20141211、20161223、20181220，規格：160 μg/吸)治療，每次2吸，每日2次，連續治療6個月。

1.2.2一般資料調查方法 查閱病歷資料，詳細記錄入組肺結節病患者的一般資料，包括：①性別；②年齡；③吸煙史：吸煙指數≥400(吸煙指數=每天吸煙支數×吸煙年數)；④飲酒史：長期飲酒史(>5年)，男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；⑤基礎疾病(高血壓、糖尿病、脂肪肝、腎囊腫等)劃分為≥2個、1個；⑥呼吸道癥狀：咳嗽、咳痰、咳血及胸痛等；⑦肺外結節病：皮膚表現(面頸部、肩部等部位結節性紅斑、麻疹、丘疹等)、虹膜炎、睫狀體炎、角膜結膜炎等，累及外周淋巴結、肝、脾、心臟等；⑧治療反應；⑨體質指數：體質指數=體重(kg)/身高2(m2)。

1.2.3實驗室指標檢測方法 采集患者治療前清晨空腹靜脈血3 mL，以馬尿酰甘氨酰甘為底物，使用海軍總醫院提供的試劑盒，采用紫外分光光度法檢測血清血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)水平；同時采用流式細胞儀(美國貝克曼公司，型號：NAVIOS)檢測CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。

1.3療效判定標準 ①完全緩解：臨床癥狀、體征完全消失，且影像學、實驗室指標等恢復正常；②部分緩解：臨床癥狀、體征以及影像學、實驗室指標好轉，但至少1項未恢復正常；③惡化：病灶較發病時增大或增多；④復發：完全或部分緩解后，原有病變重新出現、增大，或出現新的病變，可發生在糖皮質激素減量期間，也可出現在停用糖皮質激素后[5]。預后良好=完全緩解+部分緩解，預后不良=惡化+復發。

2 結 果

2.1預后情況 113例肺結節病患者治療6個月后，預后良好者71例；預后不良者42例，占37.17%(42/113)，其中病情惡化17例，復發25例。

2.2兩組一般資料、實驗室指標比較 預后良好組與預后不良組的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并基礎疾病、體質指數比較差異無統計學意義(P>0.05)；預后不良組肺外結節病和無治療反應占比均高于預后良好組，ACE及CD4+/CD8+比值均高于預后良好組(P<0.05)。見表1。

2.3肺結節病患者吸入糖皮質激素治療后預后不良的影響因素 以肺結節病患者糖皮質激素吸入治療后預后情況作為因變量(不良=1，良好=0)，將單因素分析顯示差異有統計學意義的變量[肺外結節病(有=1，無=0)、治療反應(有=0，無=1)]作為自變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，肺外結節病、無治療反應、ACE過表達及CD4+/CD8+比值高均是肺結節病患者糖皮質激素吸入治療預后不良的影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 肺結節病患者糖皮質激素吸入治療后預后不良的影響因素

3 討 論

糖皮質激素治療可有效控制肺結節病炎癥病灶、緩解病情、減少臟器損傷，但糖皮質激素吸入治療后，肺結節病患者仍有預后不良風險，肺結節病的病程不會因激素治療影響而縮短，長期糖皮質激素治療會出現不良反應[6]。張燕和韓志海[7]研究指出，糖皮質激素是肺結節病的主要治療藥物，但仍有部分患者對藥物治療無反應或治療效果較差。因此，探討影響肺結節病糖皮質激素治療后的預后不良因素，可能有助于指導針對性干預計劃的制訂。僅表現為結節性紅斑、急性關節炎的肺結節病的自愈率較高；當肺結節病累及肝臟、神經系統、上呼吸道等重要臟器或系統時，需要積極治療，但仍有部分患者復發，甚至發生病情惡化，預后較差[8]。本研究中，37.17%(42/113)的肺結節病患者預后較差，且肺外結節病、無治療反應、ACE過表達及CD4+/CD8+比值升高均是肺結節病患者糖皮質激素吸入治療后預后不良的影響因素。

肺外結節病以侵犯心臟的肉芽腫常見，此類結節病灶可位于心肌、心包及心臟傳導系統等，極易引起心律失常、心力衰竭等，患者預后較差，故患者治療后應定期復查(胸部X線片及CT等)，若發現肺外結節，應進一步明確診斷并給予相應治療[9-11]。糖皮質激素是結節病的首選治療藥物，但個體對糖皮質激素治療的反應存在差異性，除體質外，糖皮質激素治療效果還與疾病的發展階段有關[12]。有研究表明，早期肺結節患者對糖皮質激素的反應較高，治療效果較好，而晚期肺結節患者對糖皮質激素的反應較差，往往預后較差，因此對于確診肺結節患者，建議盡早行糖皮質激素治療，并依據疾病活動情況行足量藥物治療[13-15]。對于無治療反應肺結節患者，通常需要增加糖皮質激素用量、延長藥物治療時間或聯合其他藥物治療，以提高療效；但在糖皮質激素減量時需注意避免病情反復，對于病情加重患者，應及時調整藥物用量[16]。同時，由于肺結節病治療時間較長，且反復發作風險高，故應重視患者的臨床復查和隨訪[17]。

ACE是一種血管內皮細胞膜結合酶，可促進血管緊張素Ⅱ的合成分泌以及緩激肽的降解，在調控血壓和電解質平衡中起重要作用。ACE在肺毛細血管內皮細胞內活性最高，常作為臨床診斷結節病的重要參考指標。研究指出，50%～75%的肺結節病患者ACE水平明顯升高[18]?；顒有越Y節病的ACE活性是肉芽腫負荷標記，ACE活性越高，肉芽腫負荷越大，提示機體內炎癥反應越重，病情越重，癌變風險越高，預后則越差[19]。但目前ACE與結節病病情及預測預后的相關研究較少，具體機制尚未明確，臨床仍需更多研究的探索。結節病患者淋巴細胞比例通常較健康人高，大量輔助型T細胞聚集在肺泡內，CD4+/CD8+比值升高，導致細胞毒性T淋巴細胞及巨噬細胞誘導分泌的各種細胞因子比例失衡，機體免疫功能平衡狀態被打破，導致免疫功能失調，從而對全身多個系統造成不良影響，影響糖皮質激素的治療效果，引起預后不良[20-22]。因此，應密切監測肺結節病患者CD4+/CD8+比例，對于CD4+/CD8+比例異常升高患者給予抗病毒、抗感染等治療，以提高患者免疫功能，改善預后[23-24]。

綜上所述，肺外結節病、無治療反應、ACE過表達及CD4+/CD8+比值高均可能增加肺結節病患者糖皮質激素吸入治療的不良預后風險，對于具有上述預后風險因素的肺結節病患者，應盡早行積極合理干預，以提高糖皮質激素吸入治療整體獲益、改善患者預后。