2型糖尿病肺功能損害的相關機制及治療進展

傅方潔，金麗媛，董穎，程思珺，劉俊秀，陳愉

(中國醫科大學附屬盛京醫院呼吸與危重醫學科，沈陽 110004)

隨著我國居民飲食及生活方式的改變，成人2型糖尿病的發病率呈上升趨勢。據國際糖尿病聯盟統計，2017年全球成年糖尿病患者已達4.25億人次[1]。有研究顯示，2019年我國糖尿病患者已達1.14億人，其中2型糖尿病約占95%[2]。除高血糖外，2型糖尿病患者還存在多種遠期微血管并發癥。而肺部作為人體氣體交換的器官，依賴多重細胞與基質構成的氣血屏障完成通氣和換氣功能，具有豐富的毛細血管微循環；同時，肺間質存在大量纖維蛋白、彈性蛋白，這些組織結構均會受到高血糖狀態的影響。近年許多研究均顯示，2型糖尿病患者存在肺通氣和換氣功能降低。例如，Sonoda等[3]的一項前瞻性研究發現，與健康人群相比，2型糖尿病患者限制性通氣功能障礙的發病率上升約1.6倍。國內外對于2型糖尿病患者彌散功能的研究結論高度一致，即與健康對照組相比2型糖尿病患者一氧化碳彌散量顯著降低，存在肺彌散功能障礙[4-5]。雖然這些肺功能指標的降低程度不同，但均與空腹血糖、糖化血紅蛋白等指標密切相關，提示此類患者肺功能的改變與2型糖尿病控制水平有關[6]。但肺功能改變的具體機制目前尚不明確。此外，越來越多的臨床醫師不再僅關注血糖水平，開始注意2型糖尿病并發癥的防治。現就2型糖尿病肺功能損害的相關機制及治療進展予以綜述。

1 2型糖尿病肺功能損害的機制

1.1慢性低度炎癥反應 長期高血糖可導致多種炎癥指標升高，包括C反應蛋白(C reactive protein，CRP)、白細胞介素和腫瘤壞死因子等，并引起全身和局部結締組織慢性低度炎癥反應。這種持續存在的炎癥反應可以對組織細胞及血管內皮細胞造成破壞，進一步損害大血管及微血管結構，導致局部循環灌注狀態改變，最終產生多種糖尿病并發癥的相關癥狀。有研究顯示，CRP、白細胞介素和腫瘤壞死因子等炎癥指標的升高也與肺功能損害的風險密切相關[7]。在一項納入100例2型糖尿病患者的研究中，Vanidassane等[8]發現，CRP、鐵蛋白與患者的第一秒用力呼氣量和用力肺活量均呈顯著負相關。一項針對老年患者的研究發現，升高的CRP水平與第一秒用力呼氣量/用力肺活量降低有關[9]。而CRP可以反映胰島素抵抗時的胰島素分泌水平，因此，伴有CRP升高的肺功能損害可能與機體的胰島素抵抗有關[10]。提示，長期持續的高血糖狀態可造成機體炎癥調節機制異常，多種炎癥因子異常激活，導致肺組織和微血管細胞損傷，從而影響肺通氣功能。除CRP、鐵蛋白外，腫瘤壞死因子也可通過激活c-Jun氨基端激酶和核因子κB信號通路，增強胰島素受體的磷酸化，加重胰島素抵抗；白細胞介素-6則通過激活Janus激酶/信號轉導及轉錄激活因子通路降低葡萄糖轉運體的表達，抑制細胞對葡萄糖的吸收轉化[11]。血糖水平的升高和炎癥因子的產生相互促進，形成持續的慢性低度炎癥狀態，對肺組織細胞和微血管內皮細胞結構造成持續損害。有學者發現，慢性炎癥反應可通過促進晚期糖基化終末產物(advanced glycation end products，AGEs)在血管壁累積、加重氧化應激反應、刺激局部細胞增殖等途徑引發肺內微血管損傷[12]。這些結果表明，定期監測血液中的炎癥指標有利于判斷長期高血糖患者的慢性炎癥反應程度，同時結合患者的臨床表現(如氣短、活動耐量降低)可以早期發現患者肺功能受損情況并早期干預，避免肺通氣功能的進一步損害，提高患者的生活質量。

1.2氧化應激 機體氧化與抗氧化系統失衡可導致氧化應激反應異常，表現為氧自由基產生增多或清除減少。Oztay等[13]發現，與健康對照組相比，糖尿病模型大鼠肺組織中的誘導型一氧化氮合酶水平顯著升高，導致一氧化氮過度生成，并與氧分子發生反應產生大量自由基，造成組織結構與功能損害。糖尿病患者肺功能損傷的一個重要表現是彌散功能降低，這與肺間質和肺泡毛細血管的形態學改變密不可分。長期血糖升高可導致抗氧化酶的活性和氧自由基的清除能力均降低，導致肺泡毛細血管壁受到氧化應激反應的影響而增生變厚，進而導致彌散功能降低；同時，持續的高血糖狀態還可使葡萄糖自氧化增加而產生大量的氧自由基，而這些異常增多的氧自由基可破壞肺間質纖維蛋白結構，導致間質纖維化的產生，表現為限制性通氣功能障礙[14]。糖尿病引起的氧自由基負荷增高除造成血管壁和肺間質彈性蛋白損傷外，還可造成呼吸肌收縮功能損傷，進一步影響肺通氣過程[15]。氧自由基在損傷肺組織細胞的同時，還可破壞氣道上皮細胞，造成局部免疫環境紊亂，使機體對病原更為易感，破壞氣道結構[16]。由此可見，氧自由基負荷通過對細胞膜脂質、彈性蛋白等的過氧化反應，造成多種組織細胞損害，進而影響肺通氣和彌散功能。在糖尿病患者的輔助治療中加用抗氧化藥物可能延緩過氧化反應進程，從而減緩肺功能降低。

1.3AGEs 高血糖水平導致的非酶促反應蛋白糖基化是機體糖毒性的一個重要表現。AGEs是機體中的蛋白質、脂質等通過一系列不可逆的糖基化反應產生的終末物質。AGEs受體是主要組織相容性復合體Ⅲ超家族中的一員，分布于人體多種組織細胞中，其中包括肺組織和氣道上皮細胞[17]。細胞膜上的AGEs受體可激活多種信號通路，引起下游瀑布式級聯反應，產生大量炎癥因子[18]。因此，這一過程可加重炎癥反應，損傷肺組織和氣道上皮，影響肺通氣功能。此外，Kumar等[19]研究發現，分布于細胞核膜上的AGEs受體還可能影響細胞對受損DNA的修復過程，進而導致組織損傷修復平衡失調，形成纖維化，最終造成器官功能不全。Kopf等[20]在糖尿病患者中發現了持續的存在DNA損傷信號，但具體機制目前尚不明確。除與受體相關的肺組織損傷外，糖尿病患者體內持續的AGEs積累可在結締組織中沉積，造成肺間質結締組織內的膠原蛋白、彈力蛋白等組分變性，從而導致肺順應性降低[21]。同時，當AGEs沉積于血管壁和上皮組織時，還可引起肺泡間隔內血管基底膜以及血管內皮的增厚、僵硬和損傷[22]。因此，AGEs可通過加重系統的慢性低度炎癥反應以及直接破壞結締組織的方式對肺功能造成影響。這也說明，除控制血糖水平外，對于初診的長期未規律控制血糖的患者，早期解除糖毒性的治療可以減輕AGEs導致的慢性低度炎癥反應和結締組織破壞對肺功能的不良影響。

1.4呼吸肌和神經損傷 呼吸肌群包括肋間內肌、肋間外肌以及膈肌，是呼吸活動的重要組成部分，尤其體現在用力肺活量和呼氣峰值流速的測定中。有研究顯示，血糖水平升高可通過影響神經功能的方式導致呼吸肌(尤其是膈肌)收縮乏力，繼而導致限制性通氣功能障礙[23]。Van Eetvelde等[24]對臨床診斷為存在神經病變的糖尿病患者進行呼吸肌群功能測定，結果發現，與健康對照組相比，存在神經病變的糖尿病患者最大吸氣壓力、最大呼氣壓力和呼氣峰值流速等均降低，提示除四肢神經肌肉功能檢查外，呼吸肌群功能測定也可一定程度上反映糖尿病神經病變的存在。同時，高血糖對肌肉組織的收縮力也有負性影響，有調查顯示，男性糖尿病患者的下肢肌肉量和收縮力均顯著降低[25]。此外，高血糖導致的肌肉組織和肋骨間脂質沉積可以引起胸壁活動度下降[26]。因此，高血糖可以影響呼吸肌群及其支配的神經的功能，在一定程度導致肺通氣功能降低，進而導致患者呼吸儲備能力降低，影響運動耐受性和生活質量。

1.5氣道免疫環境影響 長期高血糖引起的機體代謝綜合征、胰島素抵抗等可激活多種信號轉導通路，引發下游免疫反應，導致外周血中性粒細胞異常激活，同時中性粒細胞清除降低，從而造成機體免疫失衡[27-28]。在血糖水平控制不佳的糖尿病患者中，除機體系統免疫功能降低外，還存在氣道內免疫清除功能受損，且氣道分泌物中的葡萄糖水平也會升高[29-30]。以上因素共同作用，導致這類患者更易發生各類呼吸道感染，而反復呼吸道感染也會導致局部氣道多次經歷炎癥-損傷-修復的過程。這些過程的重復最終導致氣道結構的改變，影響肺通氣功能。

2 型糖尿病肺功能損害的治療

2.1健康教育 對患者進行健康宣教包括兩方面：①建議患者改善生活方式，戒煙、戒酒，規律飲食，控制飲食中含糖食物的攝入，適當運動；生活中注意減少對呼吸道的刺激(如油煙、冷空氣)，盡量避免呼吸道感染；同時遵醫囑進行控制血糖治療，積極監測血糖水平并記錄，定期到醫院復診調整治療方案。②有規律地進行肺功能的相關檢查，包括CRP、細胞因子等炎癥相關指標及肺通氣功能和彌散功能等。這些檢查有利于早期評估機體炎癥反應程度以及肺功能有無受損。臨床醫師可通過調整降糖方案以及加用抗氧化藥物等方式早期干預，以減輕高血糖對肺組織的損傷，從而改善患者的遠期預后。

2.2降糖藥物的選擇

2.2.1二甲雙胍 二甲雙胍是臨床最常用的口服降糖藥物之一，被廣泛應用于2型糖尿病及存在各類糖尿病并發癥的患者。Li等[31]研究發現，二甲雙胍不僅可有效降低血糖水平，還可通過腺苷一磷酸依賴的蛋白激酶通路減少下游炎癥因子釋放，從而減輕機體炎癥反應；同時，二甲雙胍還可抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活性，減少組織內的活性氧類[32]。另外，二甲雙胍還可抑制由血小板衍生生長因子導致的氣道平滑肌細胞增生，從而減少氣道結構改變[33]。Mendy等[34]研究顯示，二甲雙胍還與糖尿病合并下呼吸道疾病患者的病死率降低顯著相關。Tai等[35]發現，對于肥胖型的2型糖尿病患者，在二甲雙胍單獨治療基礎上加用阿格列汀可以通過減少氧化應激產物，進一步改善患者的肺通氣功能。因此，二甲雙胍可以通過降低慢性炎癥反應程度、減少活性氧類的產生，減輕氧化應激反應，還可以在一定程度上保護氣道結構，是一類具有多重效應的降糖藥物，適用于合并肺功能損傷的2型糖尿病患者。

2.2.2胰高血糖素樣肽-1受體(glucagon-like peptide-1 receptors，GLP-1R)激動劑 GLP-1R在人肺組織和大氣道中均有表達，包括上皮組織、腺體、平滑肌細胞等，但在小氣道和細支氣管上皮細胞中尚未見GLP-1R表達[36]。GLP-1R激動劑對肺和大氣道組織細胞的受體激活效應包括降低炎癥因子表達和促進氣道平滑肌舒張。有實驗室研究結果顯示，雖然GLP-1R激動劑與二甲雙胍作用于細胞表面的不同受體，但最終可激活共同的細胞內信號轉導通路，導致炎癥因子產生減少、使氣道平滑肌舒張[37]。由此推測，GLP-1R激動劑與二甲雙胍在改善糖尿病患者肺通氣功能方面具有良好的協同作用。Rogliani等[38]根據治療方案不同將2型糖尿病患者分為二甲雙胍單獨治療組、二甲雙胍聯合GLP-1R激動劑治療組和二甲雙胍聯合胰島素治療組，并在隨后的2年中對入組患者的肺功能進行定期隨訪觀察和記錄，結果發現，二甲雙胍聯合GLP-1R激動劑治療組患者的第一秒用力呼氣量、用力肺活量及最大呼氣流速均較其他兩組患者顯著改善。

以上研究結果提示，為減少遠期微血管并發癥的產生，對于口服藥物治療的2型糖尿病患者應首選二甲雙胍類藥物，同時可聯合阿格列汀等其他口服降糖藥進一步控制血糖水平。而單純口服藥物控制不佳時，可聯合應用GLP-1R激動劑等降糖方案，利用協同作用降低長期高血糖產生的不良影響，進一步減少遠期并發癥發生。

2.3早期解除糖毒性及抗氧化治療 葡萄糖毒性是指長期高血糖導致機體對胰島素需求增加，進而導致胰島β細胞持續激活，最終造成胰島素儲備耗竭而高血糖更加難以控制。這種惡性循環多見于首次診斷為糖尿病或長期血糖控制不佳的患者。有研究顯示，在病程較長且血糖水平控制不理想的2型糖尿病患者中，肺功能指標與空腹血糖和糖化血紅蛋白呈明顯負相關[6]。Gutiérrez-Carrasquilla等[39]針對2型糖尿病患者加強降糖治療方案的研究顯示，短期內加強降糖方案可以顯著改善患者的肺通氣功能。對于口服藥物治療的2型糖尿病患者，應用強化降糖方案早期解除糖毒性的意義不僅是降低血糖，還可減少AGEs的產生，避免AGEs累積導致的肺功能受損。

對于高血糖導致的氧化應激失衡，除選用具有降低氧化應激反應的降糖藥物外，輔助應用抗氧化藥物也可以改善肺通氣功能。有研究顯示，α-硫辛酸可減輕局部結締組織增厚，進而減輕纖維化程度[40]。Pokorski等[41]發現，天然抗氧化劑芒果苷能夠降低糖尿病小鼠的氧自由基水平和炎癥因子負荷，并增加肺泡通氣量。因此，在對患者進行綜合治療的過程中，可以在充分調整降糖方案的基礎上加用抗氧化藥物，進一步減輕氧化應激反應對肺組織的損傷。

3 小 結

2型糖尿病可通過慢性低度炎癥反應、氧化應激、AGEs以及對神經肌肉的影響等機制共同作用，造成肺組織、肺間質以及氣道的多種細胞損傷，進而導致肺功能受損，表現為肺通氣和(或)彌散功能降低。在治療方面，首先應積極控制患者的血糖水平，可應用二甲雙胍、GLP-1R激動劑等具有調節炎癥因子釋放、減輕氧化應激功能的藥物；其次，對于長期血糖控制不佳的患者，可應用胰島素等強化降糖方案，早期解除糖毒性，減少AGEs產生；此外，還可加用抗氧化藥物輔助治療減輕患者癥狀。同時，定期檢查、必要時進行肺功能檢查可以早期提示并發癥的存在。如有并發癥發生，臨床醫師應積極進行干預，以避免發展至晚期，影響患者的生活質量及預后。