腎細胞癌臨床治療的新進展

趙廣寧，李黎明

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院泌尿外科，天津 300052)

腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是一種常見的泌尿系統(tǒng)致死性疾病。全世界每年約有40.3萬RCC新發(fā)病例和17.5萬死亡病例[1]。約65%的RCC患者表現(xiàn)為局限性腫瘤，通過腎部分或根治性腎切除術(shù)可獲得臨床治愈[2]。其余患者表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移性RCC，通過手術(shù)切除無法治愈，常需要配合全身系統(tǒng)的治療[3]。RCC的危險因素包括各種遺傳性因素和非遺傳性因素。其中目前研究最多的是von Hippel-Lindau(VHL)基因。在RCC中，VHL基因往往沉默或丟失，導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子-1α靶基因的無限活化，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等基因上調(diào)，從而驅(qū)動高血管化病理改變。蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)途徑的激活是RCC的關(guān)鍵驅(qū)動因素，許多調(diào)節(jié)血管生成、代謝和細胞生長的mTOR下游效應(yīng)分子在RCC中表達和活性失衡[4]。近年來，許多一線和二線治療均集中于以上分子靶點。對于晚期RCC的患者，全身治療(干擾素和白細胞介素-2)可能是唯一的選擇。全身治療在少數(shù)患者(7%～8%)中反應(yīng)良好，但存在嚴重的不良反應(yīng)，且患者的中位生存期僅為12個月[5]。目前潛在的新療法主要包括小分子藥物、生物制劑、免疫療法、肽類藥物和非生物制劑。現(xiàn)就RCC臨床治療的新進展進行綜述。

1 小分子藥物

1.1細胞核信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 細胞周期蛋白依賴性激酶是細胞周期的重要調(diào)節(jié)因子。視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白在95%的RCC中表達，可能是阻止腫瘤增殖的有效靶點。玻瑪西林是一種有效的周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑，能夠抑制視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白磷酸化[6]。玻瑪西林在異種移植的RCC小鼠模型和RCC體外細胞模型中均顯示出有效性[7-8]。

組蛋白去乙酰化酶在RCC組織中高表達[6]。抑制組蛋白去乙酰化酶活性可導(dǎo)致細胞凋亡和增殖減少，表明組蛋白去乙酰化酶可能是一個潛在的RCC治療靶點。在一項多中心的臨床試驗中，共納入36例RCC患者，貝伐單抗與伏立諾他聯(lián)合應(yīng)用對6例患者顯示出完全或部分反應(yīng)的臨床療效[9]。目前正在評估伏立諾他與派姆單抗聯(lián)合治療晚期RCC的臨床療效。艾貝司他通過抑制組蛋白去乙酰化酶發(fā)揮類似作用，已被證明可對患者產(chǎn)生持久療效[10]。目前艾貝司他用于RCC的Ⅲ期臨床試驗(NCT 03592472)仍在進行中[11]。PCT053PTSA是VEGF受體2、肝細胞生長因子受體、受體酪氨酸激酶和原癌基因酪氨酸蛋白激酶的小分子抑制劑。這些信號分子在腫瘤的發(fā)病機制和血管生成中起重要作用。CT053PTSA能有效抑制血管生成，在多種腫瘤異種移植模型中顯示出良好的抗腫瘤活性[12]。目前CT053PTSA在我國正在進行Ⅰ期臨床試驗。

1.2代謝活性物質(zhì) 谷氨酰胺酶是一種調(diào)節(jié)細胞谷氨酰胺代謝的代謝酶。在RCC中，谷氨酰胺的利用增加，腫瘤細胞對谷氨酰胺表現(xiàn)出依賴性，谷氨酰胺酶抑制劑已被證明能夠抑制細胞增殖和存活[13-14]。CB-839是一種谷氨酰胺酶抑制劑，與卡博替尼聯(lián)合應(yīng)用取得了良好的療效[15]。目前有5項臨床試驗(NCT 03163667、NCT 03428217、NCT 02771626、NCT 03875313和NCT 02071862)正在進行中，評估CB-839與多種酪氨酸激酶抑制劑或免疫治療制劑聯(lián)合應(yīng)用的療效[13-14,16]。

吲哚胺2,3-雙加氧酶1是一種催化色氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸的胞內(nèi)酶，與腫瘤的免疫抑制有關(guān)[17]。艾卡哚司他是吲哚胺2,3-雙加氧酶1的抑制劑，通過抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶1對色氨酸的降解激活效應(yīng)T細胞[18]。目前有3項臨床試驗(NCT 03260894、NCT 02178722，NCT 03277352)正在進行中，評估該藥物對RCC和其他多種惡性腫瘤的療效[19-20]。鑒于吲哚胺2,3-雙加氧酶1在腫瘤環(huán)境中免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用，未來可以看到更多與腫瘤免疫環(huán)境有關(guān)的免疫治療策略。

1.3小分子免疫活性物質(zhì)

1.3.1小分子免疫抑制劑 小分子藥物靶向治療是晚期RCC和復(fù)發(fā)性RCC的主要治療方法。1988年伊馬替尼的出現(xiàn)開啟了腫瘤靶向治療的新時代。一項研究顯示，伊馬替尼使慢性粒細胞白血病達到了95%的完全緩解率[21]。自2005年以來，治療RCC和轉(zhuǎn)移性RCC的大部分標(biāo)準療法涵蓋了在疾病中起作用的各種受體和小分子抑制劑，大多數(shù)集中在VEGF受體和mTOR途徑方面[22-24]。針對其他靶向途徑的一系列小分子抑制劑的應(yīng)用仍是一個全新的研究領(lǐng)域。

1.3.2干擾素基因活化途徑激動劑 干擾素基因活化路徑是天然免疫系統(tǒng)的一部分，誘導(dǎo)產(chǎn)生Ⅰ型干擾素，激活抗原遞呈細胞交叉遞呈腫瘤抗原誘導(dǎo)CD4+、CD8+T細胞浸潤和激活殺滅腫瘤細胞[25]。MK-1454是一種干擾素基因活化途徑激動劑，正在進行Ⅰ期臨床試驗(NCT 03010176)[26]。同樣，視黃酸誘導(dǎo)基因1激動劑MK-46212能夠結(jié)合視黃酸誘導(dǎo)基因1，刺激干擾素反應(yīng)，激活CD8+T細胞和自然殺傷細胞，破壞腫瘤細胞[25]。目前有一項臨床試驗(NCT 03739138)正在進行，評估該藥物對實體瘤治療的效果[25]。

1.3.3小分子蛋白激酶抑制劑 依魯替尼是一種小分子Bruton酪氨酸激酶抑制劑，對白細胞介素-2誘導(dǎo)的T細胞激酶也有活化作用，由此調(diào)節(jié)B細胞和T細胞的激活[27]。研究發(fā)現(xiàn)依魯替尼與納武單抗聯(lián)合應(yīng)用對肝細胞癌和淋巴瘤的患者顯示出抗腫瘤作用[28-29]。目前有兩項臨床試驗(NCT 02599324和NCT 0289078)正在進行，評估依魯替尼在RCC中的應(yīng)用。

2 生物制劑

盡管小分子抑制劑的靶向治療取得了成功，但在用靶向抑制劑治療RCC方面仍存在一些挑戰(zhàn)，如患者對靶向治療產(chǎn)生耐藥性，許多獲得性耐藥機制涉及激活治療靶向激酶的替代途徑和基因突變。此外，靶向血管生成可能會促進腫瘤侵襲性的增加，因為細胞可能經(jīng)歷上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，以逃離血管生成減少導(dǎo)致的腫瘤缺氧環(huán)境[30]。與靶向相關(guān)蛋白相比，靶向DNA和RNA可能會提供一種替代途徑。研究發(fā)現(xiàn)各種微RNA、長鏈非編碼RNA、各種其他非編碼RNA和DNA在RCC中合成失調(diào)[30]。例如，與長鏈非編碼RNA轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄因子1和RCC細胞的增殖2、遷移有關(guān)，用短發(fā)夾RNA干擾該長鏈非編碼RNA能夠降低肺腺癌轉(zhuǎn)錄因子1的表達[31]。近年的癌癥研究對這些微RNA和長鏈非編碼RNA在癌細胞中的表達和作用進行了更全面的探索：反義寡核苷酸是指與靶向RNA結(jié)合的修飾DNA核酶，是切割RNA的酶；小干擾RNA是可以靶向互補RNA的小分子RNA[32]。此外，核苷酸療法也可能通過形狀特異性識別靶向蛋白質(zhì)，許多RNA在調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖、侵襲和進展方面發(fā)揮著重要作用。然而這些療法目前很少被用于RCC的治療。

AS1411是一種靶向核蛋白的核酸配體，該核蛋白在RCC中過表達。這種配體與細胞表面核蛋白的結(jié)合導(dǎo)致該復(fù)合物的內(nèi)化，并抑制癌細胞中的DNA合成。在一項臨床研究中(NCT00740441)，35例RCC患者接受了AS1411治療，其中1例患者在使用該藥物治療后腫瘤體積減小了84%，表明該患者對AS1411產(chǎn)生了良好的反應(yīng)[33]。目前尚需要進一步的研究來確定哪些患者能夠從該療法中受益。目前在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌-3-激酶/Akt通路活化。RX-0201是一種針對Akt-1信使RNA的Akt-1反義寡核苷酸，能夠阻止信使RNA轉(zhuǎn)錄物的翻譯。RX-0201與mTOR抑制劑依維莫司(NCT02089334)聯(lián)合應(yīng)用治療RCC患者的臨床療效評估目前正在進行。由于眾多的RNA在RCC中發(fā)揮作用，其中一些RNA在調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖、侵襲和進展方面發(fā)揮一定的作用，未來可能會有更多基于這些信號分子的治療藥物應(yīng)用于RCC患者的臨床治療。

3 免疫療法

3.1免疫毒素 另一種臨床可行的治療方法是使用與抗體或配體相結(jié)合的毒性藥物來靶向治療腫瘤細胞[34-35]。其中一個典型是AGS-16C3F，包含一種靶向結(jié)合外源性核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶-3的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該抗原在RCC中過表達[36]。AGS-16C3F與微管蛋白聚合抑制劑結(jié)合后，被腫瘤細胞內(nèi)化產(chǎn)生細胞毒性作用[37]。在該藥物的Ⅰ期臨床試驗中，部分RCC患者分別在37周和100周后表現(xiàn)出部分反應(yīng)或病情穩(wěn)定，表明該療法可能對部分患者有效[38]。

溶瘤病毒靶向治療也是未來的研究方向。Pexa-Vec(Pexastimogene devacriepvec)是一種改良的痘苗病毒，表達粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和β-半乳糖苷酶基因，從而促進對腫瘤的免疫應(yīng)答[39-41]。在Ⅱ期試驗中，Pexa-Vec在76%的受試者中顯示出癌癥病情控制，其中1名受試者表現(xiàn)出完全應(yīng)答[42]。目前，有兩項實體瘤和RCC的試驗(NCT 03294083和NCT 02977156)正在評估該病毒與其他療法聯(lián)合應(yīng)用的臨床療效。

3.2免疫調(diào)節(jié)劑

3.2.1細胞毒性T細胞抑制分子 免疫調(diào)節(jié)劑也是一類有臨床應(yīng)用前景的靶向藥物。近年來，許多針對細胞毒性T細胞抑制分子如細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4、程序性細胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1,PD-1)和程序性細胞死亡配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)的藥物引起了人們對效應(yīng)T細胞的廣泛關(guān)注。隨著對這些分子研究的逐漸深入，已有許多治療RCC的藥物在臨床得到應(yīng)用，如派姆單抗、納武單抗、阿特珠單抗和阿維魯單抗等。

3.2.2T細胞激活的V結(jié)構(gòu)域免疫球蛋白抑制因子 T細胞激活的V結(jié)構(gòu)域免疫球蛋白抑制因子是抗原呈遞細胞的刺激因子和T細胞活性的負性調(diào)節(jié)因子。阻斷該信號分子已被證明可提高腫瘤中的T細胞活性，并可以與PD-1/PD-L1療法相結(jié)合提高療效[43]。淋巴細胞激活基因3是一種抑制性信號分子，與主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ結(jié)合后，在T細胞和自然殺傷細胞中表達，保護正常細胞和組織免受免疫細胞的損傷[44]。目前，有3項臨床試驗(NCT 03538028、NCT 03849469和NCT 02460224)正在進行，以評估淋巴細胞激活基因3靶向性在RCC中的應(yīng)用[43]。CD40是一種在抗原遞呈細胞和B細胞表面表達的細胞表面蛋白，其與T細胞上的配體CD154結(jié)合導(dǎo)致B細胞和T細胞的共同活化[45]。目前有兩項臨床試驗(NCT 03503330、NCT 03538028)正在研究CD40用于RCC的臨床療效。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體家族相關(guān)蛋白是一種在T細胞和自然殺傷細胞上發(fā)現(xiàn)的細胞表面蛋白，在T細胞激活后表達顯著增加。這些蛋白的激動劑被認為是一種有潛力的靶向治療策略[43]。在美國有3項正在進行的臨床試驗(NCT 02697591、NCT 03277352和NCT 03126110)研究糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體家族相關(guān)蛋白激動劑在RCC中的應(yīng)用效果。

3.2.3RCC癌癥疫苗 癌癥疫苗能夠通過啟動免疫系統(tǒng)來增強對腫瘤的有效免疫反應(yīng)，以達到腫瘤治療的目的。缺氧誘導(dǎo)因子-1α 278-287肽是一種缺氧誘導(dǎo)因子-1α衍生物，在RCC患者外周血單核細胞中可活化腫瘤反應(yīng)性T細胞，提高其抗RCC腫瘤細胞的作用[46]。這種RCC選擇性高表達蛋白的靶向治療策略有望成為RCC治療的新方向。

Dana Farber研究所從RCC患者中收集基因測序數(shù)據(jù)并加以驗證，然后放入預(yù)測模型中，以確定哪些靶點能夠與人類白細胞抗原結(jié)合合成肽類物質(zhì)，并與羧甲基纖維素、聚肌苷酸和聚賴氨酸雙鏈RNA(免疫佐劑)混合，其中67%的患者在接種該疫苗25個月內(nèi)未復(fù)發(fā)，33%的患者有復(fù)發(fā)傾向并隨后接受抗PD-1治療，同樣取得了良好效果[47]。該研究通過收集患者的測序數(shù)據(jù)，生成個性化疫苗，為患者提供個體化治療方案。基于目前這些有潛力的研究，該方案目前正在進行第一階段臨床試驗(NCT 02950766)。

3.2.4工程T細胞治療 另一種方法是工程T細胞的應(yīng)用。對T細胞進行編輯，導(dǎo)入T細胞活化所需的信號結(jié)構(gòu)域相連接的抗原識別結(jié)構(gòu)域，然后將這些細胞植入患者體內(nèi)以靶向結(jié)合腫瘤抗原[48]。目前在RCC(NCT 02830724)中正對此進行探索[49]，患者來源的T細胞療法也正在進行臨床療效評估。目前有一項正在進行的臨床試驗(NCT 03399448)探索如何利用基因編輯的T細胞，結(jié)合一種存在于許多癌細胞上的腫瘤抗原來去除內(nèi)源性T細胞受體和PD-1。

4 肽類藥物

多肽分子量介于小分子藥物和大分子抗體之間，具有良好的靶向選擇性和有效性。盡管肽類藥物存在不足(如化學(xué)和物理不穩(wěn)定性以及潛在的免疫原性)，但目前已經(jīng)進行了許多研究來消除這些缺點。通過調(diào)節(jié)氨基酸和多肽的大小可以降低肽類藥物的免疫原性并提高藥物的穩(wěn)定性[50]。

AMG-386是一種多肽藥物，能夠抑制血管生成素1和血管生成素2與受體的結(jié)合，在實體腫瘤中顯示了抗腫瘤血管生成的作用[51]。一項試驗觀察到受試者的部分反應(yīng)性超過16周，在該試驗中肽類藥物顯示出了低毒性和耐受性好的臨床優(yōu)勢[52]。目前，有兩項臨床試驗(NCT 01664182和NCT 03239145)正在進行，它們分別將該藥物作為單一療法或與小分子抑制劑、抗PD-1免疫療法相結(jié)合的聯(lián)合療法進行研究。HBS1是一種缺氧誘導(dǎo)因子-1α蛋白C端激活區(qū)的一種蛋白質(zhì)類似物，能夠激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α靶基因[53]。這種靶向性在小鼠異種移植模型中顯示出抗腫瘤活性，在1～100 mmol/L的劑量內(nèi)毒性最小。

5 非生物制劑

RCC通常被認為是一種放療抵抗性腫瘤，放療僅用于遠處轉(zhuǎn)移(如腦和骨轉(zhuǎn)移)的患者。然而，放療仍是一項有臨床應(yīng)用價值的技術(shù)[54]。尤其是立體定向技術(shù)在全身放療中的應(yīng)用，為患者提供了一種對周圍組織損傷最小的情況下消融原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤的方法。這種方法還顯示出低毒性和局部腫瘤控制良好的優(yōu)勢，可能是一種有希望的靶向治療策略[55]。

立體定向全身放療作為一種單獨療法或一種輔助治療手段，目前美國正在開展多項臨床試驗研究(NCT 03065179、 NCT 02542202、NCT 01896271等)[55]。其中射波刀(一種由Accuray公司研發(fā)的機器人輻射系統(tǒng))正在進行臨床試驗，以評估對多種惡性腫瘤的療效。該系統(tǒng)通過使用帶有互補圖像制導(dǎo)系統(tǒng)的機器人制導(dǎo)系統(tǒng)，能夠精確地傳送目標(biāo)輻射劑量，并顯示出對腫瘤的局部控制能力和低毒性的優(yōu)勢，因而未來對于無法行手術(shù)切除或全身治療的患者可能是一種可行的治療選擇。

手術(shù)切除腎腫瘤是RCC標(biāo)準的手術(shù)方式。近年來微創(chuàng)手術(shù)和保留腎單位手術(shù)使術(shù)后患者的無瘤生存率高達97.5%[56]。與根治性腎切除術(shù)相比，這類手術(shù)在保留患者腎功能的同時，也能達到近似的腫瘤控制效果。其他手術(shù)方法(如減瘤性腎切除術(shù)、轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù))同樣顯示出良好的效果，且此類治療方案可與靶向治療的療效互補。此外，術(shù)前腫瘤減滅使以往無法行腫瘤切除的患者得到行保留腎單位手術(shù)的機會[57]。目前，免疫療法在RCC術(shù)前的應(yīng)用是未來的研究方向和前沿問題，正在進行多項臨床試驗，然而該療法能否改善RCC的手術(shù)效果仍有待進一步觀察。

6 小 結(jié)

近年來，RCC的臨床研究取得了突破性進展。除外科切除和全身治療外，目前有一系列的靶向治療和先進技術(shù)正在應(yīng)用于臨床RCC患者的治療，這些臨床新療法顯著改善了RCC患者的預(yù)后。目前，RCC的臨床治療新策略主要包括小分子抑制劑、RNA靶向策略、免疫調(diào)節(jié)藥物以及基于免疫系統(tǒng)的啟動/編輯的靶向治療藥物等，其中一些治療策略取得了良好的臨床療效，其他有些藥物尚處在臨床試驗階段，同樣顯示出一定的腫瘤控制效果。除上述治療策略外，將新的治療方法與其他新的治療方法或現(xiàn)有治療方法相結(jié)合的聯(lián)合治療策略也可能為RCC的治療提供新思路。