經(jīng)尿道前列腺等離子雙極與單極電切術(shù)治療良性前列腺增生的有效性與安全性的系統(tǒng)評價和Meta分析

王永博，閻思宇，黃 興，2，郭幸沛，鄧雨晴，3，婁佳奡，4，顧佳敏，靳英輝，李曉東，曾憲濤，2

1. 武漢大學中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心（武漢 430071）

2. 武漢大學中南醫(yī)院泌尿外科（武漢 430071）

3. 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢中心醫(yī)院甲乳外科（武漢 430014）

4. 武漢科技大學醫(yī)學院（武漢 430081）

5. 河南大學循證醫(yī)學與臨床轉(zhuǎn)化研究院（河南開封 475000）

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是引發(fā)中老年男性排尿障礙原因中最為常見的一種良性疾病，也是導(dǎo)致下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS）的主要原因。隨著年齡增長，BPH患病率逐漸上升，嚴重影響中老年男性的生活質(zhì)量，造成重大的經(jīng)濟負擔[1]。根據(jù)全球疾病負擔2019（Global Burden of Diseases 2019，GBD 2019）的估計，2019年全球BPH的發(fā)病例數(shù)和標化發(fā)病率分別為1 126萬和280.4/10萬，由BPH導(dǎo)致的傷殘損失壽命年為186萬人年[2]。具有中、重度LUTS并已明顯影響生活質(zhì)量的BPH患者，尤其是藥物治療效果不佳或拒絕接受藥物治療的患者，可選擇手術(shù)治療[3]。經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)（trans urethral resection prostate，TURP）近幾十年來一直被認為是治療BPH的“金標準”[4]。但TURP是一種單極設(shè)備，使用非離子的沖洗液可能導(dǎo)致患者發(fā)生經(jīng)尿道電切綜合癥（transurethral resection syndrome，TURS），且止血效果較差，患者死亡風險大。經(jīng)尿道前列腺等離子雙極電切術(shù)（transurethral plasmakinetic resection of prostate，TUPKP），是在等滲的環(huán)境下工作，克服了TURP的上述缺陷[5]。最近一項網(wǎng)狀Meta分析發(fā)現(xiàn)在前列腺體積＜60 mL的患者中，TUPKP在術(shù)后12個月最大尿流率（maximum flow rate，Qmax）方面優(yōu)于TURP，而術(shù)后6個月Qmax、6和12個月國際前列腺癥狀評分（international prostate symptom score，IPSS）方面兩者無差異[6]。但由于該研究納入的原始研究數(shù)量及關(guān)注的有效性和安全性指標較少，可能影響結(jié)論的可靠性；此外，近年有多項關(guān)于TUPKP與TURP治療BPH的隨機對照試驗（randomized controlled clinical trials，RCTs）發(fā)表，本系統(tǒng)評價的目的是探究TUPKP和TURP治療普通體積（＜80 mL）和大體積（≥80 mL）BPH的有效性和安全性，以期對最新的證據(jù)進行總結(jié)，為臨床實踐提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①研究類型為RCTs；②研究對象為經(jīng)臨床確診的BPH患者，并根據(jù)原始研究中報告的前列腺體積分為普通體積患者和大體積患者；③研究的試驗組和對照組分別為TUPKP與TURP；④原始文獻中包含至少一項以下結(jié)局指標，有效指標包括術(shù)后3、6、12及60月IPSS、Qmax、國際勃起功能評分（international index of erectile function-5，IIEF-5）、殘余尿量（post-void residual，PVR）、生活質(zhì)量評分（quality of life，QoL）、腺體切除量（g），安全性指標包括手術(shù)時間（min）、住院天數(shù)（day）、術(shù)后留置導(dǎo)尿管時間（day）、膀胱沖洗時間（day）、術(shù)中出血量（mL）、術(shù)后并發(fā)癥（包括包膜穿孔、尿道狹窄、膀胱痙攣、尿潴留、排尿困難、暫時性尿失禁、尿路感染、勃起功能障礙、逆行射精等）；⑤對于重復(fù)報告的研究，僅納入最新發(fā)表的文獻。

排除標準：①原始研究未提供前列腺體積或無法計算前列腺體積；②原始研究未報告受試者人數(shù)；③非中、英文文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）及萬方數(shù)據(jù)庫。由于《中國良性前列腺增生癥經(jīng)尿道等離子雙極電切術(shù)治療指南（2018標準版）》[7]已經(jīng)系統(tǒng)檢索了以上數(shù)據(jù)庫建庫至2017年12月31日的相關(guān)文獻，因此本研究在此基礎(chǔ)上確定檢索時間為2018年1月1日至2020年9月15日。同時，手工檢索《中國良性前列腺增生癥經(jīng)尿道等離子雙極電切術(shù)治療指南（2018標準版）》及其他系統(tǒng)評價的參考文獻。中文檢索詞包括：前列腺增生、前列腺肥大、經(jīng)尿道前列腺等離子雙極電切術(shù)、經(jīng)尿道等離子雙極電切術(shù)等；英文檢索詞包括：benign prostatic hyperplasia、transurethral plasmakinetic resection of prostate、transurethral bipolar plasmakinetic resection of prostatectomy等。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進行檢索，為盡可能不遺漏相關(guān)文獻，采用全文檢索策略。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者根據(jù)預(yù)設(shè)的納入排除標準及資料提取表獨立進行文獻篩選和資料提取，交叉核對時如遇分歧則討論或請第3位研究者協(xié)助解決。提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的一般情況，包括第一作者、發(fā)表年份、國家或地區(qū)、樣本量；②文獻中患者的基線特征，包括年齡、前列腺體積、術(shù)前IPSS評分、Qmax、QoL評分、PVR、IIEF-5和結(jié)局指標；③偏倚風險評價的關(guān)鍵要素。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由于納入的研究均為RCT，因此采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風險評估工具RoB 2.0[8]，進行偏倚風險評價。由2名研究者進行偏倚風險評價，如有不一致的地方，則通過討論或與第3名研究者協(xié)商解決。RoB 2.0共有五個模塊，分別從不同方面評價RCTs研究產(chǎn)生偏倚的可能性，包括隨機過程中產(chǎn)生的偏倚、偏離既定干預(yù)的偏倚、結(jié)局數(shù)據(jù)缺失的偏倚、結(jié)局測量的偏倚以及結(jié)果選擇性報告的偏倚。

1.5 統(tǒng)計分析

本研究采用Stata 16.0軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk，RR）和危險差（risk difference，RD）及其95%CI表示，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI表示。本文采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。通過χ2檢驗和I2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間存在異質(zhì)性的可能性小；若P＜0.1，I2＞50%，說明研究間存在異質(zhì)性的可能性大[9-11]。若某一結(jié)局指標的研究數(shù)超過5項，則逐一去除納入的研究，觀察剔除某研究后合并效應(yīng)量的變化進行敏感性分析。為探討前列腺體積對手術(shù)方式安全性和有效性的影響，根據(jù)原始研究報告的前列腺體積分為普通體積前列腺和大體積前列腺。通過亞組分析的方法比較TUPKP與TURP在術(shù)后3、6、12和 60個 月 IPSS、Qmax、IIEF-5、PVR 及 QoL的差異。鑒于納入的文獻源于中國的較多，本研究對I2＞50%, 研究數(shù)超過5項且中英文文獻分別至少有1篇的結(jié)局指標，采取亞組分析的方法對比中英文文獻結(jié)果的差異。通過Egger和Begg檢驗對納入研究超過10項的結(jié)局指標進行發(fā)表偏倚檢驗[12-13]。定義顯著性水平為雙尾P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

計算機初檢出相關(guān)文獻11 398篇，通過其他資源補充獲得相關(guān)文獻27篇。經(jīng)剔重后排除文獻1 946篇，閱讀標題和（或）摘要后剔除明顯不符合納入標準的9 387篇。然后閱讀全文92篇后，進一步剔除不符合納入標準的文獻47篇，最終納入45篇合格文獻，共6 490例受試者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1. Flow chart of study selection

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價

納入研究的基線特征和結(jié)局指標詳見表1。根據(jù)RoB 2.0進行偏倚風險評價的結(jié)果見圖2和圖3。45項研究均提及“隨機”，除6項研究[14-19]報道盲法及分配方案隱藏情況外，其余均未進行詳細描述（TUPKP和TURP盡管均不可能實施術(shù)者盲法，但可以做到患者單盲和評價者單盲）。大部分研究按照既定術(shù)式完成了手術(shù)；因大多數(shù)研究未施行盲法，無法判斷結(jié)局測量者是否知曉研究對象接受的干預(yù)及如果知曉干預(yù)措施是否影響結(jié)局變量的測量，所以對于結(jié)局測量偏倚，大多數(shù)研究的偏倚風險評價為高。大部分研究不存在缺失數(shù)據(jù)，但無法判讀是否選擇性報告。3項研究評價為低偏倚風險，5項研究評價為中偏倚風險，37項研究評價為高偏倚風險。

表1 納入研究的基線特征和結(jié)局指標Table 1．Baseline characteristics andoutcomes of theincludedstudies

續(xù)表1

續(xù)表1

圖2 納入研究的整體偏倚風險評價Figure 2. Evaluation of the overall risk of bias in the included studies

圖3 納入研究的個體偏倚風險評價Figure 3. Evaluation of the risk of individual bias in the included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療普通體積前列腺患者

2.3.1.1 有效性評價

對普通體積前列腺患者，圍手術(shù)期的有效性指標的Meta分析匯總見表2。共納入42項研究[14-24,26-36,38-46,48-58]，受試者6 162例，其中TUPKP組3 184例，TURP組2 978例。在IPSS方面，TUPKP在術(shù)后3個月優(yōu)于TURP[WMD=-1.38，95%CI （-2.61，-0.15）]，術(shù)后 6、12、60 個月與TURP相比，無統(tǒng)計學差異；在Qmax分數(shù)方面，TUPKP在術(shù)后3、6、12個月與TURP相比無統(tǒng)計學差異，術(shù)后60個月優(yōu)于TURP[WMD=1.55，95%CI（0.94，2.15）]；在 IIEF-5方面，TUPKP在術(shù)后6個月優(yōu)于TURP[WMD=4.80，95%CI（3.79，5.81）]，在術(shù)后12、60個月與TURP相比無統(tǒng)計學差異；在PVR方面，TUPKP在術(shù)后3、6、12個月與TURP相比無統(tǒng)計學差異，術(shù)后60個月優(yōu)于 TURP[WMD=-4.36，95%CI（-5.18，-3.54）]，差異有統(tǒng)計學意義；在QoL方面，TUPKP在術(shù)后3、6、12、60個月的評分與TURP相比無統(tǒng)計學差異；TUPKP在切除組織重量方面與TURP無統(tǒng)計學差異。因多數(shù)指標的研究數(shù)量小于10項（除切除組織量外），未能進行發(fā)表偏倚分析。對報告切除組織量的研究進行Egger和Begg檢驗，未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚的存在。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，在各項指標中，分別剔除每項研究，合并效應(yīng)量WMD的變化范圍均較窄，且森林圖結(jié)果方向均未發(fā)生改變。

表2 TUPKP與TURP治療普通體積BPH患者有效性指標的比較Table 2. Comparison of theefficacy of TUPKPand TURP in thetreatment of normal volume BPHpatients

2.3.1.2 安全性評價

普通體積BPH患者圍手術(shù)期的安全性指標Meta分析匯總見表3和表4。在安全性方面，TUPKP在手術(shù)時間[WMD=-5.15，95%CI（-8.64，-1.65）]、 住院時間 [WMD=-1.23，95%CI（-1.80，-0.67）]、 膀胱沖洗時間[WMD=-0.79，95%CI（-1.10，-0.49）]、術(shù)中失血量 [WMD=-45.16，95%CI（-79.07，-11.25）]、術(shù)后導(dǎo)尿管留置時間[WMD=-0.77，95%CI（-1.04，-0.49）]、術(shù)后尿道狹窄 [RR=0.60，95%CI（0.37，0.97）；RD=-0.01，95%CI（-0.02，-0.01）]方面均優(yōu)于TURP，且有統(tǒng)計學意義；在包膜穿孔、膀胱痙攣、尿潴留、排尿困難、暫時性尿失禁、尿路感染、勃起功能障礙、逆行性射精方面兩者無統(tǒng)計學差異。

表3 TUPKP與TURP治療普通體積BPH患者安全性指標的比較（連續(xù)性變量）Table 3. Comparison of safety betweenTUPKP andTURPinthe treatment of patients with normal volume BPH(continous variables)

表4 TUPKP與TURP治療普通體積BPH患者安全性指標的比較（二分類變量）Table 4. Comparison of safety betweenTUPKP andTURPinthe treatment of patients with normal volume BPH(dichotomous variables)

對于安全性指標中的連續(xù)性變量，每項指標的研究間存在高異質(zhì)性，結(jié)果見表3。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，在每項指標中，分別剔除每項研究，合并效應(yīng)量WMD的變化范圍均較窄，且森林圖結(jié)果方向均未發(fā)生改變。Egger和Begg檢驗均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚的存在。對于安全性指標中的二分類變量，只有尿潴留存在較高異質(zhì)性。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，在每項指標中，分別剔除每項研究，合并效應(yīng)量RR的變化范圍均較窄，且森林圖結(jié)果方向均未發(fā)生改變。因多數(shù)指標的研究數(shù)量小于10項（除術(shù)后尿道狹窄外），未能進行發(fā)表偏倚分析。對報告術(shù)后尿道狹窄的研究進行Egger和Begg檢驗，未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚的存在。

2.3.2 治療大體積前列腺患者

有3項RCTs[25,37,47]比較了TUPKP與TURP治療大體積前列腺患者的有效性與安全性。納入研究的患者共有328例，其中TUPKP組164例，TURP組164例。有效性和安全性評價指標的Meta分析結(jié)果匯總見表5。在有效性方面，TUPKP在術(shù)后3、12個月的Qmax方面與TURP相比，兩者無統(tǒng)計學差異；在切除組織重量方面兩者無統(tǒng)計學差異。在安全性方面，TUPKP在手術(shù)時間 [WMD=-7.20，95%CI （-9.73，-4.67）]、住院天數(shù) [WMD=-0.70，95%CI（-1.12，-0.18）]和術(shù)中失血量[WMD=-140.84，95%CI（-179.62，-102.05）]方面優(yōu)于TURP，且差異有統(tǒng)計學意義。但兩者在導(dǎo)尿管留置時間方面無統(tǒng)計學差異。因研究數(shù)量有限，均未能進行發(fā)表偏倚分析及敏感性分析。

表5 TUPKP與TURP治療大體積BPH患者有效性與安全性指標的比較Table 5. Comparison of efficacy and safety of TUPKP and TURP in the treatment of large volume BPH patients

2.3.3 亞組分析

在普通體積BPH患者中，針對發(fā)表語言的亞組分析結(jié)果表明，只有術(shù)中失血量這一指標的比較結(jié)果在中英文文獻亞組中存在差異；中文文獻結(jié)果顯示TUPKP比TURP術(shù)中失血量少，且差異有統(tǒng)計學意義；英文文獻結(jié)果顯示兩者無統(tǒng)計學差異（表6）。其他指標均未發(fā)現(xiàn)中英文文獻存在差異，且大部分異質(zhì)性在兩組中并沒有實質(zhì)性降低，提示發(fā)表的語言可能不是異質(zhì)性的來源。鑒于大體積BPH患者研究數(shù)量有限，未進行亞組分析。

表6 普通體積BPH患者有效性與安全性指標的亞組分析Table 6. Subgroup analysis of efficacy and safety in BPH patients with normal volume

3 討論

TURP已廣泛應(yīng)用于治療BPH，但存在水中毒和止血效果差兩大缺陷，而TUPKP是通過電切環(huán)的工作電極和自身回路電極構(gòu)成雙電極通路，以生理鹽水為介質(zhì)，在兩極間形成離子球體，對組織進行切割，克服了以上缺陷，在臨床上取得了較好的療效。為全面評價TUPKP與TURP治療BPH的有效性和安全性，本研究全面檢索國內(nèi)外發(fā)表的RCTs。Meta分析結(jié)果顯示，對于普通體積及大體積BPH，TUPKP的有效性與TURP相當，安全性優(yōu)于TURP。

本研究發(fā)現(xiàn)，對于普通體積BPH患者，TUPKP對于改善術(shù)后中短期IPSS評分、中期IIEF-5評分、長期Qmax及PVR方面明顯優(yōu)于TURP。原因可能是TUPKP通過等離子技術(shù)，破壞組內(nèi)離子鍵，實現(xiàn)汽化切除，更完整地切除前列腺組織，能夠更加有效地解除膀胱出口梗阻，降低膀胱內(nèi)壓力，改變膀胱逼尿肌高壓狀態(tài)，從而有利于膀胱逼尿肌恢復(fù)生理功能，改善排尿功能[59]。TUPKP術(shù)后，膀胱逼尿肌高壓狀態(tài)解除，抑制性神經(jīng)功能逐漸恢復(fù)，相關(guān)癥狀得到改善[60]。TUPKP術(shù)中無電流刺激周圍組織，從而降低對勃起神經(jīng)刺激，對于術(shù)后性功能恢復(fù)具有積極作用。

Meta分析表明，在普通體積和大體積BPH患者中，TUPKP手術(shù)時間及住院天數(shù)較TURP短，在普通體積BPH患者中，TUPKP相較于TURP，術(shù)中出血量少，術(shù)后導(dǎo)尿管留置時間短。TUPKP的等離子雙極電切設(shè)備能量極易控制，能使組織切開和止血同步進行，可以全面改善止血效果，有效避免對周圍組織產(chǎn)生熱損傷[61]，縮短手術(shù)時間，因此TUPKP手術(shù)創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少，進而縮短患者住院時間。另外，等離子屬于回路電流，組織不會粘在電切環(huán)上，能夠有效縮短手術(shù)時間。手術(shù)時間也與術(shù)者的熟練程度有關(guān)，TUPKP和TURP的手術(shù)入路相同、操作方法相似，已經(jīng)熟練開展TURP的外科醫(yī)生，可考慮直接開展TUPKP。本研究還發(fā)現(xiàn)，對于普通體積BPH患者，TUPKP發(fā)生術(shù)后尿道狹窄的風險低于TURP，原因可能是TURP無局部回路電流，當組織塊、血凝塊堵塞出水孔時，易導(dǎo)致電極與鏡鞘的短路，高頻電流有可能通過鏡鞘造成尿道熱灼傷，從而增加術(shù)后尿道（特別是外口）狹窄的機會。

除此之外，對于大體積BPH患者，TUPKP在安全性方面優(yōu)于TURP，但在單項有效性評價方面，如Qmax和切除組織重量，TUPKP與TURP比較，差異無統(tǒng)計學意義。這可能是因為此次Meta分析納入研究數(shù)目過少，且樣本量較小，還需進一步的大樣本、多中心的RCTs證實。

本系統(tǒng)評價仍存在一定局限性。第一，大體積BPH中納入的研究數(shù)和樣本量相對較小，效能相對不足，結(jié)果解讀應(yīng)謹慎；第二，長期隨訪結(jié)局指標的數(shù)據(jù)仍缺乏；第三，納入研究的偏倚風險較高，可能存在結(jié)局測量偏倚等；第四，納入的研究對于IIEF-5、PVR等有效性指標關(guān)注不夠，樣本量較小，有效性方面的結(jié)論應(yīng)謹慎看待。

綜上所述，當前證據(jù)顯示，無論是在普通體積還是大體積BPH患者中，TUPKP與TURP有效性相當，安全性優(yōu)于TURP。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗證。