影像組學在頭頸部腫瘤診療中的應用進展

谷金銘，王安然，李泉江，彭 娟，羅天友，呂發金

（重慶醫科大學附屬第一醫院放射科，重慶400016）

0 引言

復雜的解剖結構和腫瘤異質性給頭頸部腫瘤的精確診斷和個體化治療帶來了一系列挑戰。目前的傳統醫學影像診斷僅限于觀察腫瘤的解剖形態學改變，無法提供腫瘤內部異質性方面的信息，因此遠遠不能滿足臨床精準診療所需。而影像組學作為近年來的研究熱點，可深入挖掘圖像所包含的龐大的數字化信息，揭示圖像的生物學本質，從而對腫瘤的異質性進行探討，為臨床診療提供更多可靠的量化信息[1]。影像組學這一概念由荷蘭學者Lambin 首次提出[2]，指高通量地從醫學圖像中提取定量特征，并進行數據分析、模型構建，從而為臨床提供決策支持，其工作流程如圖1 所示[1]。從國內外相關研究可知，影像組學目前在肺癌[3]、神經系統腫瘤[4]及腹部腫瘤[5]的診療中取得了較好的成果，但對頭頸部腫瘤的研究相對較少。本文將對影像組學在頭頸部腫瘤診療中的研究進展進行綜述。

圖1 影像組學工作流程圖[1]

1 影像組學在頭頸部腫瘤診療中的應用

目前，影像組學在頭頸部腫瘤診療中的研究主要集中在頭頸部鱗狀細胞癌和鼻咽癌[6]，這些研究提示影像組學在頭頸部腫瘤的診斷與鑒別診斷、風險分層、療效和副反應預測、基因表型預測等方面具有重要的意義。

1.1 頭頸部腫瘤的診斷與鑒別診斷

頭頸部腫瘤復雜多樣，其診斷和鑒別診斷是臨床工作的重點及難點。鱗狀細胞癌是最常見的頭頸部惡性腫瘤，有研究表明影像組學可有效提高頭頸部鱗狀細胞癌的診斷及鑒別診斷的準確率。Ramkumar等[7]對鼻腔鼻竇鱗狀細胞癌和內翻性乳頭狀瘤患者的T1WI、T2WI 及增強T1WI 圖像進行紋理分析，建立了用于鑒別診斷這2 種疾病的支持向量機模型，診斷準確率達89.1%，明顯高于神經影像學專家（56.5%）。Fujima 等[8]探討了磁共振偽連續式動脈自旋標記所獲得的腫瘤血流量（tumor blood flow，TBF）及其直方圖，分析在鼻腔鼻竇惡性淋巴瘤與鱗狀細胞癌中的鑒別診斷價值，結果顯示平均TBF、變異系數（coefficient of variation，CV）和峰度在這2 種疾病間具有顯著差異，聯合3 種參數鑒別診斷的準確率可達97%。Park 等[9]發現動態對比增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）參數的直方圖分析可用于鑒別診斷口咽鱗狀細胞癌和惡性淋巴瘤，且血管外細胞外容積分數Ve的峰度是最有效的識別特征（準確率為86%、敏感度為83%、特異度為90%）。影像組學特征所包含的異質性信息可凸顯不同腫瘤間的差異，從而提高腫瘤的鑒別診斷準確率，但現有的研究僅局限于幾種常見的頭頸部腫瘤。未來的研究應涉及更多的疾病類型，以滿足復雜的臨床診斷需求。

頸部淋巴結數量多，而淋巴結病變種類復雜，明確頸部淋巴結病變的性質和類型對臨床診療具有重要意義，尤其是判斷頭頸部惡性腫瘤淋巴結轉移與否，對腫瘤的分期、預后及治療有重要影響。但臨床工作中，頸部淋巴結病變常規影像學表現常常重疊或不典型，難以做出準確診斷，而影像組學具有這方面的優勢。Seidler 等[10]結合梯度提升機和隨機森林2種機器學習算法對患者頸部淋巴結的雙能CT 圖像進行紋理分析，用以區分頭頸部鱗狀細胞癌轉移淋巴結、淋巴瘤、炎性淋巴結和正常淋巴結，其將淋巴結分為惡性（即淋巴瘤或頭頸部鱗狀細胞癌轉移）和良性的準確率、特異度和敏感度均超過91%。石頡等[11]從彈性和B 型雙模態超聲圖像中提取影像組學定量特征（包括形態學特征、影像強度特征和灰度共生矩陣特征），采用Adaboost 算法融合支持向量機分類器建立多分類模型（研究方法及流程如圖2 所示），以區分良性淋巴結、淋巴瘤和轉移性淋巴結，準確率達76.09%。相比以往僅從單模態醫學圖像中獲取特征的研究，該研究挑戰利用雙模態圖像進行影像組學研究，融合2 種檢查技術的優勢，突破了既往影像組學模型僅能鑒別診斷淋巴結良惡性的局限，建立多分類模型的同時區分3 種淋巴結病變，取得了較好的效果，這對其他部位腫瘤的研究具有一定啟發意義。

圖2 融合雙模態影像組學定量特征的淋巴結多分類診斷流程圖[11]

1.2 頭頸部腫瘤的風險分層

TNM（tumor node metastasis）臨床分期系統是腫瘤風險分層的重要指標，具有重要的臨床應用價值。僅僅依靠常規的臨床指標及影像學檢查難以進行準確的術前分期。近年來，有研究表明納入影像組學特征可提高臨床分期的準確性。Zhang 等[12]從118 例晚期鼻咽癌患者的MRI 圖像中提取影像組學特征（包括腫瘤的強度特征、形態學特征、紋理特征及小波特征，分析流程如圖3 所示），發現均值、中位數、最大3D 值與鼻咽癌的總體分期呈明顯正相關。同時，該研究聯合影像組學特征與TNM 臨床分期系統共同構建影像組學模型，并用C指數評價模型的判別效能，結果顯示影像組學模型的診斷效能（C指數為0.761）明顯高于單獨TNM 臨床分期系統的診斷效能（C指數為0.514）。不僅如此，該研究還融合臨床數據、TNM 臨床分期和影像組學特征共同建立了諾模圖模型，該模型在預測鼻咽癌患者的無進展生存期方面具有優勢。Ren 等[13]從127 例頭頸部鱗狀細胞癌患者的T2WI、增強T1WI 圖像中提取970 個影像組學特征對頭頸部鱗狀細胞癌患者進行術前分期，其中有3 個特征在Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期頭頸部鱗狀細胞癌之間具有顯著差異，分期準確率可達85.7%。施淑君等[14]依據病理結果將喉癌患者分為2 組（T1＋T2 期設為A 組，T3＋T4 期設為B 組），并利用紋理分析從患者的術前增強CT 圖像中提取特征，結果發現峰度、逆差距和熵在2 組間具有統計學差異，可作為喉癌術前分期的依據。影像組學特征有效彌補了TNM 臨床分期系統在腫瘤內部異質性信息方面的欠缺，對提高臨床分期準確性具有重要意義。

病理分級也是腫瘤風險分層的一項重要指標，但目前尚缺乏有效的無創性手段進行術前的病理分級評估。近年來，已有研究探討影像組學用于預測頭頸部鱗狀細胞癌病理分級的價值。Wu 等[15]通過核主成分分析法和隨機森林方法從頭頸部鱗狀細胞癌患者的增強CT 圖像中提取影像組學特征，用以區分高分化、中分化和低分化的頭頸部鱗狀細胞癌，準確率達92%。任繼亮等[16]從Ⅰ～Ⅲ級舌和口底鱗狀細胞癌患者的術前表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）圖像中提取紋理參數，其中ADC 值第10百分位數（ADC10）和熵為獨立的預測因子，兩者聯合區分Ⅰ級與Ⅱ、Ⅲ級舌和口底鱗狀細胞癌的AUC 為0.81。以上研究表明，從原發腫瘤病灶所提取的影像組學特征可較準確地預測頭頸部腫瘤的TNM 臨床分期和病理分級，但現有研究僅從原發腫瘤病灶中提取特征，未納入淋巴結相關的信息，將兩者特征聯合能否提高影像組學模型的分級、分期準確性是一個值得探討的問題。

除了TNM 臨床分期和病理分級以外，人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染狀態也是影響頭頸部惡性腫瘤風險分層的一項重要指標。研究顯示，相比HPV 陽性患者，HPV 陰性的頭頸部鱗狀細胞癌患者往往腫瘤危險程度更高，預后更差[17]。但目前尚缺乏公認、統一的HPV 標準檢測方法，而影像組學的發展有望為HPV 感染狀態的無創性檢測提供新方法。Bagher-Ebadian 等[18]將187 例口咽癌患者分為HPV 陽性組和陰性組，并從患者的腫瘤增強CT圖像中提取172 個放射學特征，其中12 個特征在2組間具有顯著差異，且HPV 陽性患者的腫瘤影像特征更可能表現為較高的強度、較小的病灶面積、較大的球形度和較高的空間異質性。Buch 等[19]和Fujita等[20]的研究同樣發現CT 圖像紋理特征在不同HPV狀態的頭頸部鱗狀細胞癌患者中具有顯著差異。通過影像組學預測腫瘤的TNM 臨床分期、病理分級及HPV 感染狀態，可為臨床評估腫瘤風險分層提供可靠、準確的量化指標。

腫瘤的風險分層是由臨床參數、病理特征和影像學表現等多方面因素綜合決定的，但目前的影像組學研究僅考慮到其中一種或少數幾種因素，若能在影像組學特征的基礎上聯合應用更多的參數，如實驗室檢查指標、病毒感染狀態等，將會做到更精準的風險分層評估，這也是未來影像組學的發展方向之一。

圖3 基于鼻咽癌患者MRI 圖像提取4 類影像組學特征的分析流程圖[12]

1.3 頭頸部腫瘤的療效與副反應預測

放化療是鼻咽癌、晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者的重要治療方法，但不同腫瘤及個體對放化療的反應并不一致，尋找一種準確、可靠的腫瘤治療反應預測指標，預先選擇對放化療敏感的個體，能夠指導臨床制訂個性化的治療方案。Wang 等[21]探討影像組學特征對鼻咽癌患者誘導化療早期療效的預測能力，從120 例Ⅱ～Ⅳ期鼻咽癌患者的增強MRI 圖像中提取篩選出15 個特征，其中均值、灰度共生矩陣（gray level cooccurrence matrix，GLCM）及高階Gabor 是最穩定的特征，可有效預測患者的誘導化療反應（無反應、有反應），AUC 為0.822。Zhai 等[22]從頭頸部鱗狀細胞癌患者的CT 圖像中提取影像組學特征，并與臨床常用特征相結合建立治療前預測模型，該模型可有效識別出頭頸部鱗狀細胞癌患者放療后可能治療失敗的病理淋巴結，從而進行強化治療。Zhao 等[23]從鼻咽癌患者的MRI 圖像中提取出19 個量化特征建立影像組學標簽，并聯合臨床資料共同構建影像組學預測模型，該模型可有效區分誘導化療應答者與非應答者，且影像組學特征的加入可明顯改善臨床諾模圖模型的預測準確性（C指數分別為0.863 和0.549）。未來的影像組學研究不應止步于治療前預測療效，還可以應用于治療后的療效判斷，實現對整個治療過程的持續療效監測，充分發揮影像組學在臨床精準治療中的潛能。

雖然放療技術有效減緩了部分頭頸部腫瘤的病情進展，但其導致的并發癥仍不容忽視，如口干癥、放射性腦損傷和感音神經性聽力損失（sensorineural hearing loss，SNHL）等。Abdollahi 等[24]從47 例行三維適形放療的頭頸部腫瘤患者的耳蝸CT 圖像中提取490 個圖像特征，并采用10 種不同的機器學習算法來預測放化療引起的SNHL，結果發現10 個特征與SNHL 狀態相關，且不同機器學習算法的預測準確率均在70%以上。顳葉的放射性腦損傷是鼻咽癌放射治療后最容易發生的神經系統并發癥。連舟洋[25]采集了200 例鼻咽癌并發放射性腦損傷患者的T2WI、增強T1WI 圖像，分別提取顳葉紋理特征以早期預測放療引起的顳葉放射性損傷，結果顯示聯合T2WI及增強T1WI 紋理特征可取得最佳AUC（0.76），敏感度、特異度及準確率分別為59%、74%、68%。這些研究表明影像組學可預測放療引起的副反應，建議臨床縮短復查時間或提前干預治療。但目前基于影像組學的療效及副反應預測研究僅停留在實驗階段，由于樣本量較少、圖像數據無法標準化、手動分割圖像可重復性差等問題，難以廣泛應用于臨床，這也是所有影像組學研究所面臨的一個共同的難題。

1.4 頭頸部腫瘤的基因表型預測

影像基因組學是將影像組學與腫瘤的基因組學相結合，建立腫瘤的基因表型與影像組學特征之間的聯系，有助于臨床醫師了解腫瘤的基因表達情況[26]。近年來，影像基因組學在非小細胞肺癌和腦膠質瘤中的應用較多[27-28]，但在頭頸部腫瘤方面的應用較少。p53 基因是一種重要的腫瘤抑制基因，其表達狀態與腫瘤的發生密切相關，大多數腫瘤存在p53 基因突變[29]。Dang 等[30]使用MRI 圖像紋理分析對口咽鱗狀細胞癌患者的p53 基因表達狀態進行預測，篩選出7 個與p53 基因表達顯著相關的紋理特征，其建立的模型預測p53 基因表達狀態的準確率為81.3%。Zwirner 等[31]采集頭頸部鱗狀細胞癌患者的平掃CT圖像，分析了用于測量腫瘤內異質性的3 個最佳放射學特征，并探討其與327 個基因之間的關系，結果發現頭頸部鱗狀細胞癌患者的FAT1 基因突變與腫瘤內影像組學異質性的減低相關，這可能有助于解釋FAT1 基因突變的頭頸部鱗狀細胞癌患者總體生存率較FAT1 基因無突變的患者增高的原因。腫瘤的基因表型與患者的治療和預后密切相關，若能通過影像基因組學進行非侵入性預測腫瘤的基因表型，不僅能讓患者避免風險較大的有創活組織檢查，還能指導臨床制訂相應的個體化治療方案。未來的影像基因組學應充分發揮這方面的優勢，繼續探索更全面的基因檢測方法。

2 頭頸部腫瘤影像組學面臨的挑戰及展望

雖然現有的研究展現了影像組學應用于頭頸部腫瘤臨床診療的價值，但其在許多方面仍待研究改進：（1）在研究對象方面，現有的頭頸部影像組學研究僅局限于幾種常見的頭頸部腫瘤（如頭頸部鱗狀細胞癌、鼻咽癌），缺乏對其他頭頸部腫瘤的探討，未來的研究應涉及更多的腫瘤類型，以滿足復雜的臨床診斷需求；（2）在研究內容方面，絕大多數針對頭頸部腫瘤風險分層、療效與副反應評估的影像組學研究尚處于初始階段，未來的研究應多方面地綜合臨床指標、病理特征，對研究結果的準確性以及臨床實用性進行更深入的探討；（3）在圖像分割方面，手動分割感興趣區廣泛應用，但頭頸部解剖結構復雜，腫瘤組織往往與鄰近結構分界欠清，導致該方法可重復性及準確性差，應該尋找一種精準的自動分割方法大幅度提高頭頸部腫瘤影像組學研究的效能[32]。（4）在研究方法方面，影像組學具有多種特征提取算法和機器學習方法，如何針對不同的頭頸部腫瘤選擇合適的分析方法是影像組學研究的關鍵和難點，例如有研究[33]提出線性支持向量機算法、隨機森林方法和自適應增強法是鼻咽癌影像組學研究的首選分析方法，但目前對該問題并未形成統一標準。

影像組學的發展有效填補了傳統影像學診斷在腫瘤異質性信息方面的空缺，并可無創性監測腫瘤異質性在時間、空間上的變化，這是常規臨床及影像檢查手段所無法實現的?，F有的研究成果已充分展示了影像組學在頭頸部腫瘤精準診療中的巨大發展潛能，尤其在頭頸部腫瘤的風險分層、療效與副反應預測方面有其獨特的優勢，有望成為臨床精準診療的重要參考指標。未來的頭頸部腫瘤影像組學研究若能與更多的臨床參數、腫瘤生物學標志物及基因表型等相結合，并且尋找有效手段闡釋影像組學與頭頸部腫瘤的病理、臨床之間的因果關系，增加圖像所提取影像組學特征的可解釋性，將大大提高臨床診斷準確率，輔助醫生制訂更加個性化的治療方案，從而實現臨床精準診療，這是頭頸部腫瘤影像組學研究的最終目的所在，也是今后需要努力的方向。