達格列凈或阿卡波糖聯合二甲雙胍對老年T2DM患者糖代謝和心功能的臨床觀察

徐 敏 李興旺 盧海龍 王婧欣 陳思遠 楊榮禮

2型糖尿病(T2DM)是一種常見的慢性代謝性疾病，2019年，65歲以上糖尿病人數為1.11億，2045年估計將增加到2.76億[1]。身體功能差、共病、多藥以及不良事件的風險在老年人中更常見，因此老年患者對降糖藥物的要求更高[2]。達格列凈是我國首個批準用于治療T2DM的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑，阿卡波糖是經典的α-葡萄糖苷酶抑制劑，兩種藥物均能有效降低血糖，且對心功能均有一定的益處。但是目前尚無達格列凈和阿卡波糖在老年T2DM中的療效對比數據。本研究通過觀察在老年T2DM中應用達格列凈或阿卡波糖聯合二甲雙胍治療24周后，二者對糖代謝及心功能的影響比較，探討達格列凈聯合二甲雙胍治療老年T2DM的獲益與風險。

資料與方法

1.對象:搜集2017年10月～2020年10月于徐州醫科大學附屬醫院診治的老年T2DM患者117例。納入標準:①符合2020年美國糖尿病協會(ADA)制定的T2DM的診斷標準;②65歲≤年齡≤80歲;③服用二甲雙胍(劑量≥1500mg/d)12周以上;④7.5%≤HbA1c≤10.5%;⑤FBG≤13.3mmo1/L;⑥腎小球濾過率>60ml/(min·1.73m2)；⑦依從性好，每12周門診復診，24周有心臟彩超記錄。排除標準：①糖尿病急性并發癥；②其他類型糖尿病；③有嚴重的心臟、腦、腎血管疾病；④除二甲雙胍、達格列凈、阿卡波糖外，使用其他降糖藥物者。所有樣本的收集與處理已征得患者或其近親屬的知情同意簽字。

2.方法：根據服用的降糖藥物，分為達格列凈組和阿卡波糖組。達格列凈組采用每日二甲雙胍1500mg加達格列凈10mg治療，阿卡波糖組采用每日二甲雙胍1500mg加阿卡波糖 (初始劑量50毫克/次，每日3次，根據空腹血糖水平調整劑量，最大劑量300mg/d)治療，療程24周。從空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)等糖代謝指標，左心室舒張末期內徑(LVEDD)、室間隔厚度(IVST)、射血分數(EF)等心功能指標及不良反應方面來比較評價達格列凈、阿卡波糖的療效與安全性。

結 果

1.一般資料比較:達格列凈組共納入57例，其中男性35例，女性22例，患者平均年齡68.49±3.45歲；阿卡波糖組共納入60例，其中男性31例，女性29例，患者平均年齡69.98±4.81歲。兩組在性別、年齡、BMI、空腹血糖、餐后2h血糖、病程、基礎病及服藥情況等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 一般資料比較

2.糖代謝比較:治療24周后，兩組HbA1c均較治療前下降，且在降低程度上，兩組比較差異無統計學意義(P=0.147)。兩組C肽均較治療前升高，且達格列凈組升高程度大于阿卡波糖組。治療后，達格列凈組FBG、FINS、HOMA-IR顯著降低(P<0.05)，阿卡波糖組亦較前降低，但差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，阿卡波糖組2hPG、胰島β細胞功能均得到改善，且差異有統計學意義(P<0.05)，達格列凈組較前差異無統計學意義，兩組改善程度比較，阿卡波糖組更顯著，詳見表2、表3。

表2 糖代謝治療前后比較

表3 糖代謝治療前后差值比較

3.心功能比較:治療24周后，兩組LVEDD、PWT、IVST、LVMI均較治療前下降。在降低程度上，對于LVEDD，兩組比較差異無統計學意義(P=0.070)，對于PWT、IVST、LVMI，達格列凈組下降程度大于阿卡波糖組(P<0.05)。治療后，達格列凈組EF較前提高，且差異有統計學意義(P=0.030)，阿卡波糖組較前差異無統計學意義。治療后，達格列凈組E、A值較治療前升高，阿卡波糖組E、A值較治療前無明顯改變，兩組治療前后的差值比較，差異無統計學意義(P=0.807)，詳見表4、表5。

表4 心功能治療前后比較

4.不良反應比較:達格列凈組不良反應發生率為8.8%(5/57)，1例出現消化不良，2例出現惡心、嘔吐，2例出現尿路感染。阿卡波糖組不良反應發生率6.7%(4/60)，有1例低血糖事件，2例出現消化不良，1例出現惡心、嘔吐，未出現泌尿系統感染或結石。兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表5 心功能治療前后差值比較

討 論

由于社會發展迅速、營養過剩和缺乏體育活動，T2DM已成為世界范圍內的流行病，發生率呈逐年增加趨勢[3，4]。目前二甲雙胍依然是T2DM治療一線藥物，而老年患者往往多病共存，血糖較難調控，二甲雙胍單藥治療難以達到理想血糖控制水平，需要聯合其他降糖藥物[5]。

SGLT-2位于腎臟近端小管第一節段的腔側，是一種高容量、低親和力的轉運蛋白，重吸收約90%葡萄糖。SGLT-2抑制劑能特異性抑制腎臟近端小管中的SGLT-2，減少腎臟對葡萄糖重吸收，適用于病程長和胰島β細胞功能受損者，達格列凈是我國首個批準用于治療T2DM的SGLT-2抑制劑。α-葡萄糖苷酶負責使小腸刷狀緣中的寡糖、三糖和二糖水解為葡萄糖和其他單糖。α-葡萄糖苷酶抑制劑可競爭性抑制α-葡萄糖苷酶，減慢葡萄糖的吸收。阿卡波糖是經典的α-葡萄糖苷酶抑制劑，在STOP-NIDDM(預防非胰島素依賴型糖尿病)研究中，阿卡波糖不僅控制了糖耐量異常患者的糖尿病進展，而且減少了心血管疾病的發生[6]。

本研究顯示，達格列凈或阿卡波糖聯合二甲雙胍均能有效降低HbA1c，達格列凈每天可增加尿糖排泄約70～80g，并使HbA1c減少約0.5%～0.8%[7]。阿卡波糖也能有效降低HbA1c，且降低程度與達格列凈差異無統計學意義，二者均能良好地調控血糖，但由于它們的降糖機制不同，達格列凈降低FBG具有優勢，阿卡波糖降低2hPG具有優勢。本研究表明，治療24周后，兩組的C肽均得到增加，達格列凈組C肽平均增加0.53±1.12ng/ml,阿卡波糖組C肽平均增加0.09±1.13ng/ml,達格列凈增加C肽的效果優于阿卡波糖，且能夠降低FINS，改善HOMA-IR，保護胰島β功能，與Shimo等[8]的研究一致，認為達格列凈可通過促進腸降血糖素(主要為促胰島素肽和胰高血糖素樣肽-l)的分泌、葡糖激酶的合成等多種途徑來保護胰島β細胞功能，使得胰島素抵抗指數顯著下降。本研究中阿卡波糖能夠改善胰島β細胞功能，這可能是由于其能夠調節外周靶器官對胰島素的敏感度,降低餐后高胰島素血癥及改善胰島素分泌狀態,從而有利于改善胰島β細胞功能[9]。

既往研究指出,在無任何臨床癥狀時,通過超聲心動圖可發現糖尿病患者早期心臟結構及功能的異常改變[10]。本實驗中治療24周后，兩組LVEDD、PWT、IVST、LVMI均較治療前下降。對于PWT、IVST、LVMI，達格列凈組下降程度大于阿卡波糖組，表明達格列凈改善心肌肥厚優于阿卡波糖，能夠有效促進左心室重構，與Kramer等[11]研究結果一致。炎癥和氧化應激是心血管疾病誘發因素，導致心臟結構和功能損害。高糖狀態促進活性氧的產生，導致內皮依賴性NO介導的血管舒張和核因子κB的誘導以及隨后的炎癥激活[12]。達格列凈能夠阻斷AGE/ RAGE信號轉導，減弱氧化應激，通過AMPK途徑，使得糖尿病誘導的炎癥激活、纖維化和心臟重塑在心臟成纖維細胞中減弱，從而使高血糖損傷正常化[13]。Lahnwong等[14]研究認為達格列凈對于心臟功能的改善作用，在于其促進腎臟血流動力學，減少血容量，從而降低心臟循環負荷。治療24周后，達格列凈組EF得到提高，與阿卡波糖組比較差異無統計學意義，表明達格列凈具有正性肌力作用，有效提高EF，可能與治療后血漿胰高血糖素的小幅增加有關[15]。E、A值通常反映左心室舒張功能，本研究中阿卡波糖組E、A值較治療前無明顯改變，達格列凈組E、A值較治療前顯著升高，表明達格列凈能夠改善左心室舒張功能，可能與達格列凈改善內皮細胞功能障礙、降低動脈硬化指數及減少心外膜脂肪堆積有關[16,17]。

綜上所述，達格列凈與阿卡波糖對老年T2DM降糖療效確切，且能有效改善心功能，二者均有良好安全性。糖代謝方面，達格列凈在降低FBG、FINS、HOMA-IR較阿卡波糖效果好；阿卡波糖在降低2hBG、改善胰島β細胞功能優于達格列凈。在心功能方面，兩種藥物均存在益處，但達格列凈能夠提高EF、增加E/A值，在改善心肌肥厚、心室舒張功能方面治療效果更佳。