新生兒急性呼吸窘迫綜合征診療研究進展

鄒遠霞 張家瑜 周 波 劉正希 鄧 惠 李貴平

新生兒急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是一種嚴重威脅新生兒生命的呼吸危重癥，其主要表現為不同程度的低氧血癥，雙肺彌漫性透光度下降，炎性滲出，肺順應性下降。ARDS在我國的發生率可高達11%，病死率約為20%[1]。2017年國際上首次將新生兒ARDS與成人ARDS和兒童ARDS分開，單獨制定診斷標準(蒙特勒診斷標準)，該診斷標準強調了造成新生兒ARDS的肺損傷的發病因素，分為肺內因素如胎糞、膽汁、羊水等誤吸、肺出血、感染性或膽汁性肺炎、呼吸機相關性肺炎等；肺外因素如：早發型或晚發型敗血癥、休克、圍生期窒息、選擇性剖宮產等[2]。目前，新生兒ARDS仍缺乏特效治療方法，臨床中治療新生兒ARDS的方法主要以呼吸支持、PS替代治療、體外肺膜氧合、營養支持和液體管理為綜合治療手段[3]。近年來，以miRNA檢測為主要手段，通過檢測外周血中循環標志物輔助制定新生兒ARDS的治療方案和評估預后并已取得一些研究成果。本文就新生兒ARDS診療相關的最新變化進行綜述。

一、呼吸支持治療

ARDS患兒的肺部病理特征是正常肺泡和炎癥、充血和部分肺泡不張同時存在。因此，傳統的呼氣末正壓通氣支持模式，雖然會給予患兒較大的潮氣量，但由于同時擴張正常肺泡，易造成呼吸機相關性肺損傷。肺保護性通氣策略(protective lung ventilating strategy, PLVS)是目前臨床中推薦使用的兒童ARDS呼吸支持策略。PLVS建議潮氣量的設定范圍應不高于生理潮氣量，根據患兒呼吸系統的順應性分別設置潮氣量，順應性較好的患兒設定在5～8ml/kg，順應性較差的患兒設定在3～6ml/kg。吸氣時平臺壓限制為28cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)。將小潮氣量和限制平臺壓結合的PLVS策略經過大多項研究證實可以有效降低患兒的病死率，已成為臨床中新生兒ARDS的主要治療措施[4]。

PLVS在臨床應用的過程中，仍有少量患兒出現呼吸機相關性肺損傷。因此，一些研究者在PLVS的基礎上，提出了“超”保護性肺通氣策略(ultra protective lung vebtilation strategy, UPLVS)，UPLVS主張將潮氣量由原來的6ml/kg降至4ml/kg，平臺壓由30cmH2O降至25cmH2O，以改善患者的預后，但因該策略增加了呼吸頻率，存在導致患兒出現呼吸性酸中毒的風險，最新研究顯示，UPLVS結合體外膜肺氧合(extracoporeal memberane oxygenation, ECMO)和體外二氧化碳清除技術(extracorporeal CO2remval, ECCO2R)可以有效預防CO2潴留[5]。

二、PS替代療法

1.肺表面活性物質(pulmonary surfactants, PS)是Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌的一種磷脂蛋白復合物，覆蓋在肺泡表面，PS中主要含有60%的二棕櫚酰卵磷脂(DPPC)和10%的表面活性物質結合蛋白(SP)。PS分布于肺泡液體分子層表面，主要起降低肺泡氣-液表面張力，維持肺泡穩定性，促進氣體交換作用，PS分泌量的多少是胎兒肺臟發育成熟度的重要指標。

天然的PS主要從動物肺臟和人羊水中提取獲得，Kim等[6]研究出一種高分子聚合物的PS試圖解決天然PS來源不足的問題，已在小鼠體內驗證了其安全性，但是人工合成的PS由于成本較高，效果不確定，仍需進一步研究。PS替代治療中，不同來源的PS推薦使用劑量也不同，關于PS在臨床中的使用劑量，目前仍有爭論。研究發現高劑量肺表面活性物質治療新生兒急性呼吸窘迫綜合征與低劑量比較，更能有效改善肺通氣，減少并發癥，縮短住院時間。此外，用0.9%NaCl注射液和肺表面活性劑對誤吸引起的新生兒ARDS進行支氣管肺泡灌洗(bronohoalveolarlavage, BAL)可以清除吸入物質，含有稀釋表面活性劑的BAL可以使表面活性物質在氣-液界面快速吸收，從而阻止病理性肺部疾病的進展，進而擾亂炎癥循環[7]。

2.PS為脂溶性藥物，無法通過靜脈滴注或口服給藥。目前臨床中PS的使用通常是經口氣管插管，將胃管或硅膠管置入氣管插管末端，將PS經胃管或硅膠管注入肺部，給藥后快速拔管。由于新生兒ARDS 患兒肺部分肺泡不張、與正常肺泡同時存在，管插管后需要短暫的正壓通氣使塌陷肺泡張開，傳統機械正壓氣道通氣方式由于設定的潮氣量大，在打開患兒塌陷肺泡的同時，對于正常肺泡也可引起過度擴張，出現氣壓傷、容積傷和氣管插管相關并發癥等肺損傷；而在給藥過程中，需將呼吸氣囊與氣管導管分離，氧供中斷，可能加重患兒缺氧；注射給藥方式可能會堵塞患兒氣道，出現迷走神經反射等不良反應[8]。

PS無創或微創給藥的方式目前報道較多的有以下幾種：(1)INSURE給藥：氣管插管-注入肺表面活性劑-拔管后經鼻持續氣道正壓通氣(intubation-surfactant-extubation, INSURE)，INSURE技術給藥將PS替代療法與機械通氣聯合使用，可持續對氣道產生正壓，使得肺泡保持開放，增加氣體交換面積，提高氧合，減少功能性殘氣量及肺泡內表面液體滲出，達到改善氧合及增加肺換氣功能的目的。與傳統經口氣道通氣給藥方式比較，INSURE技術可以使PS能夠到達氣管深部的肺泡表面，在提高患兒肺順應性和增加氣體交換量的同時，能有效維持患兒氣道的連續性，預防PS藥物堵塞氣道，保證氧供，提高臨床治療效果。但該方法不能解決機械通氣使得正常肺泡過度擴張、給藥時氧供中斷等問題[9]。相關研究顯示，INSURE給藥技術在母親患妊娠糖尿病經剖宮產的男性患兒的治療中有較高的失敗率，而這3項因素同時也是新生兒ARDS發生的危險因素。(2)霧化給藥：將PS霧化后給藥，可避免呼吸道損傷、給藥時氧供中斷等問題，研究表明，面罩霧化給藥PS在肺內沉積率明顯低于CPAP給藥[10]。氣管導管給藥雖然可以提高藥物在肺內沉積率，但經系統評價驗證，霧化給藥與有創機械通氣給藥比較，其臨床療效比較差異無統計學意義。由于氣溶膠直徑問題、霧化對藥物穩定性的改變和藥物損耗等問題，PS霧化給藥治療方式在在臨床中使用中受到限制。但由于霧化給藥對患兒是完全無創，研究者仍認可霧化PS給藥在未來治療新生兒ARDS中價值[11, 12]。(3)LISA和MIST給藥：LISA法(less invasive surfactant administration, LISA)和MIST法(minimally invasive surfactant treatment, MIST)是兩種微創PS給藥方式，兩者各具特點。與INSURE技術比較，LISA法可避免氣管插管，可降低氣胸和腦室出血風險。MIST則在LISA基礎上通過氣道正壓通氣(CPAP)治療，有效預防肺泡塌陷，降低非侵入性通氣失敗概率，改善患兒肺功能及預后[13]。

此外，聶澤坤等[14]采用3D打印技術制作了一種三接口的“Y”形密閉氣管內給藥裝置，用于新生兒ARDS患兒的PS給藥治療，經過臨床實驗證實具有良好的臨床治療效果。

三、體外肺膜氧合治療

體外膜肺氧合(extracoporeal memberane oxygenation, ECMO)又稱人工膜肺氧合，是利用機械裝置對心臟或呼吸衰竭的患者進行臨時生命支持的一種體外生命支持系統，在傳統呼吸機治療無效時，使用ECMO 可有效緩解重度 ARDS 患兒癥狀。ECMO通過體外膜式氧合器，臨時取代肺臟的呼吸功能，維持患者的氣體交換，可以有效預防機械通氣相關性肺損傷，使肺可以獲得暫時的“休息”，為呼吸功能的恢復和原發疾病的治療爭取時間[15]。

ECMO的灌流方式包括靜脈-動脈灌流(venous-arterial,V-A)、靜脈-靜脈(V-V)灌流、靜脈-靜脈-動脈(V-VA)灌流和動脈-靜脈(A-V)灌流4種，新生兒ECMO灌流以頸部靜脈-動脈灌流方式為主。兒童ARDS應用ECMO的指征包括：(1)嚴重呼吸衰竭或氧合指數(oxygenation index, OI)>40。(2)對常頻即系通氣和(或)其他搶救治療無效(高頻通氣、一氧化氮吸入、俯臥位等)。(3)高呼吸機參數：常頻呼吸機時，平均氣道壓>(20～25)cmH2O；高頻呼吸機時，平均氣道壓>30cmH2O；存在醫源性氣壓傷。(4)高碳酸性呼吸衰竭；即使給予適當的機械通氣治療，仍存在無法糾正的嚴重呼吸性酸中毒(pH<7.1)[16]。

自Bartlett等(1975年)使用ECMO治療新生兒呼吸衰竭獲得成功后，ECMO在臨床中治療新生兒ARDS的應用不斷深入。Khemani等[17]研究顯示，OI>16的ARDS患兒群體在使用ECMO救治后，生存率從原來的60%提高到了70%以上。但是，由于目前仍缺乏篩選可以從ECMO治療中獲益的患者和ECMO治療時呼吸機相關設置參數的指南或推薦意見，ECMO治療新生兒ARDS中實施肺保護性通氣原則的具體操作步驟尚不明確，因此，ECMO在新生兒ARDS治療中的應用仍有待于進一步臨床研究。

四、營養支持和液體管理

營養支持和液體管理是治療新生兒ARDS的重要環節，早期給予患兒少量腸內營養聯合腸外營養, 既可滿足患兒的生理代謝需求，同時可以促進患兒腸道菌群的建立，長達5年的出生后隨訪結果顯示，腸內腸外聯合營養治療對于患兒的生長、神經系統的發育和腸道耐受性有較好的促進效果，從而降低患兒的病死率[18]。國外研究顯示, 膿毒血癥患者早期的大量補液與ARDS的發生存在相關性，而臨床上重癥感染引起的ARDS患兒在早期治療中通常要補充大量的液體，因而對于ARDS患兒的補液提倡限制性補液管理以縮短ARDS患者呼吸機使用時長和ICU住院時間[19]。Srinivasan等[20]研究發現，對于心肺衰竭的患兒，早期腸內營養與改善患兒的短期治療效果和長期臨床結果都有較大相關性。

五、miRNA檢測

微小RNA(microRNA, miRNA) 是一類在細胞增殖、分化和凋亡中有著重要作用的短小、單鏈RNA。miRNA在許多肺部疾病中表達異常，參與了諸多肺部疾病的發生、發展。李華[21]通過miRNA芯片雜交技術，篩選出318種在ARDS患兒和正常新生兒血清中差異表達的miRNA，證實部分miRNAs 的血清表達水平與新生兒ARDS 發病之間的相關性。李宏賓等[22]通過動物實驗發現，長鏈非編碼RNA阻滯特異轉錄物5(lncRNA GAS5)的下調，miRNA-200c-3p表達，使ACE2表達下降，從而使得肺上皮細胞凋亡增加，促進ARDS的進展。楊輝等[23]通過實時熒光定量聚合酶鏈反應測定在ARDS病死患兒與存活患兒血清中的miRNA-155-5p的表達水平，研究顯示病死組患兒血清中miRNA-155-5p的表達高于存活組，表明miRNA-155-5p的表達與ARDS患兒的病死呈正相關,對ARDS患兒的結局預測具有一定借鑒作用。近年來，一些實驗及動物研究顯示對miRNA的一些分型的調控能有效調控炎性反應，同時普遍認同炎性反應與ARDS的結局高度相關，表明通過調控炎癥相關miRNA治療ARDS和預測ARDS結局是一個值得研究的方向，但其相關的臨床研究較少[24]。對新生兒ARDS的miRNA檢測的研究正在不斷深入，將對指導治療新生兒ARDS和指導新藥的研發提供重要參考依據。

六、展 望

新生兒ARDS患兒除面臨PS分泌不足、呼吸困難等問題外，還面臨溫度、營養及感染等問題。綜合治療可有效預防或降低新生兒ARDS的發生風險，同時可有效強化治療效果。以PS替代療法為基礎的聯合用藥、聯合通氣等綜合治療對于新生兒ARDS伴發的感染、生命支持等也擁有許多臨床效果較好的治療方案。但是，目前仍沒有一種針對新生兒ARDS的特效治療方案，仍需對該疾病的治療進行長期的、全方位的探索研究，特別是基因、干細胞治療等目前處于前沿的新興治療方法的研究，有望對新生兒ARDS的診療做出進一步改進。