色氨酸代謝研究進展

茍小軍 楊 艷 楊曉露 曹 姍 高珊珊

Trp也稱為α-氨基-β-吲哚丙酸，自從1910年闡明其作用以來，受到了越來越多的關注。近幾十年來，人們對Trp進行了大量研究，國外不僅在Trp的合成、營養、代謝及其生理生化特性方面進行了大量研究，而且在生產、醫藥、健康等方面也被廣泛應用[1]。Trp作為一種營養物質，是唯一通過非共價鍵與血清蛋白結合的氨基酸，這種結合與其分子結構有關[2]。Trp是細胞激活和增殖所必需的氨基酸。Trp沿犬尿氨酸(kynurenine,KYN)途徑分解的代謝產物有3-羥基犬尿氨酸、鄰氨基苯甲酸、3-HAA、哇琳酸(quinolinic acid，QA)、KYN等。在這種特殊的微環境下，導致必需氨基酸的功能減弱，其分解可抑制T細胞的增殖[3]。Trp是一種必需的氨基酸，在蛋白質合成中起著重要作用，但其比例非常低(<1%)。此外，Trp及其代謝產物在其他生物功能中也有重要作用，包括產生5-羥色胺(5-HT)、褪黑激素等生物活性分子。研究證明含有5-HT、褪黑激素、酪氨酸(tyrosine，KYNA)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP)等的Trp代謝物對正常代謝和器官功能至關重要[4]。

一、Trp的生理作用

Trp是一種芳香族氨基酸代謝物，在調節生長和攝食、情緒和行為以及免疫反應等方面具有廣泛的生理功能，它是人體必需的氨基酸之一，人體不能合成，必須從日常飲食(植物和細菌)中獲取[5]。Trp代謝的KYNA途徑激活導致潛在的抑制性Trp分解代謝產物的增加和Trp合成5-HT的可用性降低[6]。另有研究發現，與氨基酸生物合成相關的基因中至少有5%是Trp基因，這也證明了Trp在人體生理功能中的作用[7]。KYN途徑中的第1步和限速步驟是Trp吲哚環的氧化裂解，形成了正甲酰犬尿氨酸，后者會自發分解為KYN，由干擾素(interferon，IFN)-γ19誘導的吲哚胺2,3-雙加氧酶-1(indoleamine-2,3-dioxygenase，IDO-1)催化該步驟，Trp失調可能在谷氨酸(glutamate，Glu)系統中也具有極其重要的作用。Trp途徑中的關鍵代謝產物KYN與精神分裂癥有密切關系，Trp可以通過兩種途徑進行代謝，即甲氧吲哚和犬尿氨酸酶(kynurenase，KYNs)途徑[8]。Trp沿甲氧吲哚途徑進行代謝，形成了5-HT/血清素和5-甲氧基-N-乙酰色胺(褪黑素)，KYN途徑是Trp的主要降解代謝途徑，是免疫應答的關鍵調節因子[9]。色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)亞型分為兩種,即TPH1 和TPH2，TPH1主要在胃腸道表達，TPH2僅在神經細胞表達，除大腦外，腸嗜鉻細胞(enterochromaffin cells，EC)和肥大細胞中也產生大量5-HT，并儲存在血小板中[10]。Trp衍生的尿毒癥毒素具有促氧化、促炎性、促凝血作用以及促凋亡作用[11]。

二、Trp在人體器官中的代謝作用

1.Trp在肝中代謝:Trp的生理功能有多個，其中一個重要的生理功能是用來合成蛋白質，除了合成蛋白質外，Trp還是許多重要生理代謝產物的前體，飲食中有1%的Trp用于蛋白質合成，合成的蛋白質可以補償降解的蛋白質。因此，大多數膳食Trp通過4條途徑代謝，其中最重要的是肝氧化KP，大于Trp降解部分的95%以上，色氨酸2,3-雙加氧酶(TDO)是該途徑的第一個限速酶[12]。Trp氧化成N-甲酰犬尿氨酸(N-formylkynurenine，N-KYN)的主要途徑存在于肝臟中，并由TDO催化。Trp分解代謝的肝途徑依賴于磷酸吡哆醛(pyridoxal phosphate，PLP)的雙功能酶犬尿氨酸酶(kynureninease，KYNU)和犬尿氨酸氨基轉移酶(kynurenine aminotransferase，KAT)，并受到維生素B6缺乏的影響[13]，這兩種酶都能通過復雜的代謝途徑催化Trp轉化為軋花堿、QA和軋花酸，通過TDO途徑增加的Trp消耗增加了抑制T細胞反應并導致具有耐受性樹突狀細胞發育的KYNA的產生；缺乏Trp的飲食會增加血漿皮質酮水平，降低慢性應激大鼠中縫背側和正中的血漿5-HT水平[14]。Trp通過轉運體從腸腔轉運到血液循環，Trp輸送到肝臟，以及Trp參與肌肉和大腦的循環交換[15]。

2.Trp在腸道參與的代謝作用：Trp作為某些微生物(如大腸桿菌和肺炎克雷伯菌)生長的氮源，是其重要的生理功能之一，因此，血清Trp水平的變化是腸道微生物群發酵的標志[5]。Trp及其內源性代謝產物是哺乳動物體內必需的營養物質，參與腸道免疫穩態和多種免疫疾病。血漿中Trp和Trp代謝物的濃度可以通過控制腸道微生物成分來調節[16]。在腸道和中樞神經系統中，細菌對Trp的代謝與5-HT合成所必需的Trp之間保持平衡，腸道內的Trp和5-HT由宿主菌群直接和間接調節。腸道微生物群對Trp代謝和5-HT合成的間接調節主要通過KYNA途徑實現，如前所述，合成的Trp約占Trp代謝的90%，腸內細菌的Trp代謝產物I3P有助于抗生素和富含Trp飲食引起的體重增加的變化[17]。Trp不僅可以通過內源性合成的媒介物如KYNA和5-HT發揮生物學效應，還可以通過Trp衍生的腸道細菌產物，即吲哚類發揮生物學效應[18]。

3.Trp在胃中代謝作用：Trp刺激血漿膽囊收縮素和幽門壓力，減緩胃排空，胃排空調節餐后血糖。據報道，Trp可以減少能量的攝入，如胃內Trp對混合營養飲料的血糖反應、胃排空以及隨后的能量攝入的影響[19]。5-HT作為Trp的前體，是一種單胺類激素和神經遞質，是一種必需的胃腸調節劑，能調節腸道的生理，如蠕動和運動、分泌、營養吸收。5-HT在中樞神經系統和胃腸道中合成，由腸內分泌細胞分泌，其生物合成受TPH的兩種亞型調節，其中TPH1主要定位于胃腸道內分泌細胞[20]。

4.Trp在腦中代謝：研究表明，調節Trp代謝和血清素系統的KYN途徑被認為在介導促炎性細胞因子對大腦的影響方面有重要作用。在炎性狀態下，促炎性細胞因子上調了IDO的表達，從而激活了KYN的另一個代謝途徑。在這種情況下，KYN很可能被代謝為喹啉酸(quinolinic acid,QA)，QA是一種神經毒性代謝物[21]。L-Trp在扣帶皮質的默認模式網絡和雙側島葉的顯著性網絡中具有更高的連接性。大腦區域調節食欲的活動受不同營養素的影響，L-Trp可能是一種關鍵的氨基酸，增加了控制個體代謝狀態區域的大腦連接性[22]。Trp缺乏和腦內Trp代謝不平衡在很大程度上與重度抑郁癥有關，Trp是5-HT和KYN的前體，轉運體介導的血漿中必需氨基酸Trp的攝取是腦內Trp代謝的決定因素。血漿Trp水平降低總是伴隨著大腦Trp利用率和5-HT合成的不足，Trp-KYN和Trp-5-HT途徑是抑郁癥的主要Trp代謝途徑，5%的Trp通過TPH2的5-HT途徑代謝[23]。

5.Trp在免疫細胞中的代謝作用：免疫系統的T細胞通常識別并破壞異常細胞，包括癌組織和移植組織，這個過程需要氨基酸Trp。一個L-氨基酸轉運蛋白(L-amino acid transporter，LAT1)交換Trp作為其KYNA降解產物，LAT1與IDO形成一個代謝小循環，將Trp饑餓與KYNA誘導的細胞死亡結合起來，提供相鄰細胞雙管齊下的失活，IDO1消耗Trp，同時產生Trp代謝產物(如KYNA)，從而誘導免疫T淋巴細胞發生凋亡[24]。在免疫抑制酶IDO1介導下的Trp耗竭和Trp代謝產物的積累，觸發了免疫細胞的凋亡，炎癥信號誘導的IDO1不僅通過Trp耗竭改變炎癥過程，而且通過形成具有免疫調節作用的蛋白代謝產物，如KYNA和黃嘌呤酸通過限制免疫細胞產生IFNγ來減少炎癥[25]。

三、展 望

Trp作為人體必需氨基酸之一，人體本身不能合成，必須通過食物來獲得。它在人體的情緒、免疫細胞反應、生理代謝以及氧化應激的炎性反應中具有重要作用。研究發現，IDO激活和刺激KYN途徑發揮免疫功能可能是損害抗腫瘤免疫反應的調節機制[26]。Trp自身的代謝產物也會對人體的器官產生一定的影響， 5-HT是調節腸道蠕動的重要介質。Trp在人體中具有不可替代的作用，對人體的器官以及組織都具有重要的生理功能作用。綜上所述，對于Trp的作用應進行深層次的研究以及驗證，例如Trp對抑郁癥的治療，Trp與肝硬化疾病的相關關系等都需要開展進一步的研究，為將來治療肝硬化、抑郁癥等疾病奠定基礎。