血清Hcy、NLR和PLR水平與急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性及腦梗死復發的關系

石程程 張 錦 黃小雨 肖成華 王炎強

動脈粥樣硬化是急性腦梗死的病理基礎，頸動脈粥樣硬化斑塊與腦梗死的發生密切相關[1]。與頸動脈斑塊相關的腦卒中風險不僅與狹窄程度有關，還與斑塊成分有關[2]。炎癥在動脈粥樣硬化的發生和發展中起著重要作用，白細胞參與斑塊的形成和不穩定[3]。NLR和PLR作為新的炎性標志物，被報道與ACI患者預后不良相關[4, 5]。已有研究證實高Hcy與不穩定斑塊的發生、頸動脈/顱內動脈狹窄、腦梗死發病相關[6]。本研究旨在探討血清Hcy、NLR、PLR與ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性之間的關系，并通過隨訪結果分析血清Hcy、NLR、PLR及斑塊不穩定對腦梗死早期復發的預測價值，以期為腦梗死二級預防及治療提供參考。

對象與方法

1.研究對象:選取2018年9月～2019年9月徐州醫科大學附屬醫院神經內科收治的173例ACI患者。根據頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性將173例患者分為穩定組(90例)和不穩定組 (83例)。另選取同期無頸動脈斑塊形成的健康體檢者76例作為對照組。納入標準：①年齡≥18歲；②首次發病，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標準，在發病72h內經頭顱MRI或CT檢查等影像學確診[7]；③頭顱CTA或MRA證實頸內動脈粥樣硬化性狹窄。排除標準：①既往曾患腦梗死并遺有神經功能缺損的患者；②TIA，心源性腦栓塞或煙霧病等所致的腦梗死；③腦出血或腦腫瘤患者；④合并急性心肌梗死，急慢性感染性疾病，自身免疫性疾病，血液系統疾病，嚴重心臟、肝臟、腎臟疾病和惡性腫瘤者；⑤近3個月服用免疫抑制劑、激素、抗生素、抗血小板聚集藥物、葉酸、維生素B12、維生素B6等；⑥近3個月有外科手術者。對所有腦梗死患者隨訪6個月，比較斑塊穩定及不穩定患者中腦梗死復發率和復發時間；復發性腦梗死臨床診斷：原發性神經功能障礙癥狀或體征已恢復或完全消退，但在原發性腦梗死后至少1個月再次出現神經功能障礙以及頭顱CT或MRI檢查證實新病灶的存在。

2.臨床資料的收集：包括年齡、性別、身高、體重、高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史。計算體重指數(body mass index，BMI)，BMI=體重(kg)/身高2(m2)。

3.實驗室檢查資料的測定：入院后于次日的清晨，采集所有患者的空腹靜脈血，送至檢驗科測定中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿酸(UA)等，并計算NLR值、PLR值。

4.頸動脈多普勒超聲檢查：所有入組患者均采用彩色多普勒超聲儀(美國Philips公司，IU22)進行頸動脈斑塊的篩查。患者仰臥位，充分暴露頸部，頭轉向對側，沿胸鎖乳突肌外側緣行垂直和橫向掃描，分別檢測雙側頸總動脈、頸總動脈分叉處及頸內動脈顱外段。頸動脈內中膜厚度 (IMT)≥1.0mm為內中膜增厚，IMT≥1.5mm為粥樣硬化斑塊形成。穩定斑塊：呈強回聲伴聲影或均勻中等回聲；不穩定斑塊：呈低回聲不伴聲影或不均勻回聲。若同時有穩定和不穩定斑塊，則歸為不穩定斑塊組。

結 果

1.臨床特征比較:各組患者性別、吸煙人數所占比例比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。穩定斑塊及不穩定斑塊組高血壓、糖尿病、飲酒人數所占比例均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。各組患者年齡、BMI、TC、HDL-C水平比較，差異均無統計學意義。不穩定斑塊組FPG、UA、LDL-C、HbA1c、血小板計數、PLR水平均明顯高于對照組和穩定斑塊組，穩定斑塊組FPG、UA、LDL-C、HbA1c、PLR水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。各組間TG水平比較，差異無統計學意義。不穩定斑塊組Hcy、hs-CRP、中性粒細胞計數、NLR水平均明顯高于對照組和穩定斑塊組，穩定斑塊組Hcy、hs-CRP、中性粒細胞計數、NLR水平均明顯高于對照組，穩定斑塊組、不穩定斑塊組淋巴細胞計數水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 各組患者臨床特征比較

2.影響急性腦梗死患者頸動脈斑塊不穩定的Logistic回歸分析:以患者是否頸動脈斑塊不穩定為因變量(是=1，否=0)，以單因素分析中差異有統計學意義的指標為自變量(包括FPG、UA、Hcy、LDL-C、HbA1c、hs-CRP、NLR、PLR)，采用條件向前法建立二元Logistic回歸模型。Hcy、LDL-C、HbA1c、NLR、PLR在模型中比較差異均有統計學意義(P<0.05)，且均為影響頸動脈斑塊不穩定的危險因素，詳見表2。

表2 影響頸動脈斑塊不穩定的Logistic回歸分析

3.隨訪6個月時不同斑塊復發情況比較：斑塊穩定組腦梗死復發率明顯低于斑塊不穩定組，差異有統計學意義(P<0.05)；斑塊穩定組腦梗死復發時間明顯高于斑塊不穩定組，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 是否斑塊不穩定患者腦梗死復發情況比較

4.影響患者腦梗死復發的因素分析：(1)影響患者腦梗死復發的單因素分析：以患者是否腦梗死復發為狀態變量(是=1，否=0)，以隨訪時間為時間變量，分別以性別、年齡、BMI、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、FPG、UA、Hcy、TG、TC、LDL-C、HDL-C、HbA1c、hs-CRP、NLR、PLR、斑塊不穩定為自變量建立COX比例風險模型，結果顯示年齡、高血壓、糖尿病、FPG、Hcy、hs-CRP、NLR、PLR、斑塊不穩定與腦梗死復發的相關性比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，詳見表4。(2)影響患者腦梗死復發的多因素分析：以患者是否腦梗死復發為狀態變量(是=1，否=0)，以隨訪時間為時間變量，以單因素分析中比較差異有統計學意義的指標為自變量(包括年齡、高血壓、糖尿病、FPG、Hcy、hs-CRP、NLR、PLR、斑塊不穩定)，采用條件向前法建立COX比例風險模型，結果顯示高血壓、Hcy、NLR、PLR、斑塊不穩定在模型中比較差異均有統計學意義(P<0.05)，且均為影響患者腦梗死復發的危險因素，詳見表5。

表4 影響患者腦梗死復發的單因素COX回歸分析

表5 影響患者腦梗死復發的多因素COX回歸分析

討 論

ACI是一種嚴重危害人類健康的缺血性腦血管病，其患病率和致殘率不斷上升，而且相當大比例的患者在標準治療后仍會發生反復的缺血性事件[8]。頸動脈粥樣硬化斑塊作為廣泛動脈粥樣硬化的標志物和血栓栓塞的來源，增加了腦梗死的風險，特別是活躍的不穩定斑塊[9]。不穩定斑塊以纖維帽薄、脂核大、巨噬細胞浸潤、新生血管為特征，與炎癥密切相關[10]。目前對腦梗死的治療和疾病復發的程度并不能達到最佳效果，因此早期識別腦梗死患者頸動脈斑塊不穩定的相關危險因素并加以干預是預防腦梗死發展和復發的關鍵。

已有研究證實血清Hcy水平的升高與腦梗死的發生密切相關，是腦梗死風險的可靠指標[11]。高Hcy水平引起血管損傷的機制包括內皮細胞損傷、平滑肌細胞增殖、氧化應激增加、血栓形成、脂質和蛋白質代謝紊亂、炎癥增加等。本研究中不穩定斑塊組Hcy水平明顯高于穩定斑塊組和對照組，穩定斑塊組Hcy水平明顯高于對照組，Logistic回歸分析顯示，Hcy水平升高是頸動脈粥樣硬化斑塊不穩定的獨立危險因素，證明高Hcy水平與斑塊不穩定關系密切。Ben等[12]研究顯示，高同型半胱氨酸血癥高血壓患者頸動脈斑塊穩定性較差，更脆弱的頸動脈斑塊與Hcy增加有關，與本研究結果相符。另外一項前瞻性隊列研究證實，高Hcy水平可獨立預測大動脈粥樣硬化腦卒中亞型的嚴重神經功能損害、功能預后不良和腦卒中復發[13]。本研究對影響腦梗死復發的多因素回歸分析發現，Hcy、高血壓是腦梗死復發的危險因素。高血壓和高Hcy可合并存在，將Hcy>10μmol/L的原發性高血壓定義為“H型高血壓”。有研究發現高同型半胱氨酸血癥高血壓患者頸動脈斑塊穩定性較差，更易發生腦卒中[12]。因此對H型高血壓患者應進行早期干預，以降低腦梗死的復發。

NLR是代表全身炎癥的一個指標，已被證實與動脈粥樣硬化有關。中性粒細胞的活化在動脈粥樣硬化斑塊的發展以及斑塊破裂中起著至關重要的作用，淋巴細胞因應激時皮質醇水平升高而導致數量減少，也與斑塊的發展有關。Corriere等[14]研究證實NLR是頸動脈粥樣硬化斑塊存在和數量的有力預測因子。多元回歸分析顯示NLR與頸動脈非鈣化斑塊獨立相關[15]。Tokgoz等[16]研究發現中性粒細胞計數與梗死面積和病死率呈正相關，淋巴細胞計數與病死率呈負相關，NLR是ACI患者短期病死率的獨立預測因子。本研究中不穩定斑塊組NLR水平明顯高于穩定斑塊組和對照組，穩定斑塊組NLR水平明顯高于對照組， 回歸分析顯示NLR水平是影響頸動脈粥樣硬化斑塊不穩定的獨立危險因素。

PLR作為一種新的炎癥和免疫生物學標志物，其臨床意義已被報道在多種疾病中。有研究顯示ACI患者外周血PLR顯著升高，提示PLR可能是ACI的早期診斷標志[17]。高血小板濃度和低淋巴細胞計數可能促進動脈粥樣硬化的進展，加速再狹窄和斑塊不穩定，因此與缺血性事件的預后不良相關。PLR能夠反映ACI患者的血栓前炎性狀態，隨著PLR水平的增高，ACI患者的預后越差，再通不良率越高，梗死面積越大[18]。Varim等[19]研究證實高PLR與頸動脈嚴重狹窄有關,PLR可作為評價頸動脈粥樣硬化嚴重程度的預測指標。本研究中不穩定斑塊組 PLR 水平明顯高于穩定斑塊組和對照組，穩定斑塊租PLR水平明顯高于對照組，回歸分析顯示PLR水平是影響頸動脈粥樣硬化斑塊不穩定的獨立危險因素。

另外隨訪結果顯示斑塊穩定組腦梗死復發率明顯低于斑塊不穩定組，且復發時間明顯高于斑塊不穩定組，差異有統計學意義(P<0.05)，可見在頸動脈粥樣硬化斑塊不穩定的患者中，腦梗死復發率更高，復發時間更短，與肖章紅等[20]研究結果一致。本研究中多因素COX回歸分析發現，NLR、PLR、斑塊不穩定是腦梗死復發的危險因素，且NLR和PLR均與斑塊的不穩定密切相關，因此對于有頸動脈粥樣硬化斑塊的急性腦梗死患者，當這兩者水平升高時，其斑塊不穩定、破裂的風險增加，腦梗死復發的風險更高。

綜上所述，Hcy、NLR和PLR均與頸動脈粥樣硬化斑塊的不穩定及腦梗死復發密切相關，因此筆者建議檢測原發性腦梗死患者入院時血清Hcy、NLR、PLR水平，并結合頸動脈超聲，綜合判斷腦梗死復發的風險，及早干預，以降低腦梗死復發率。