從藥師角度淺談毒性中藥附子的合理應用*

馬文竹

附子為毛茛科植物烏頭(AconitumcarmichaeliDebx.)的子根加工品，味辛、甘，性大熱，有毒，歸心、腎、脾經，具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛功效，用于亡陽虛脫、肢冷脈微、心陽不足、胸痹心痛等癥，具有強心、抗休克、抗心肌缺血等藥理作用[1]，同時也有較強的不良作用，主要表現在神經系統和心血管系統等方面[2，3]。近年來由于用藥不當引起的中毒事件屢見不鮮，本文從附子的毒性、炮制、煎煮方法、用藥劑量，結合本院處方中附子應用情況進行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 有毒中藥和中藥毒性

1.1 有毒中藥

1.1.1 廣義的“毒”中藥的毒性理論同中藥的“四氣五味”理論一樣，是中藥的重要組成部分?！痘茨献印酚涊d：“神農嘗百草……日遇七毒”，中藥所謂的“毒”有2種含義：一是在古代醫籍中泛指一切藥物，即“藥即是毒，毒即是藥”；二是指藥物的偏性[4]，認為“藥以治病以毒為能”，即“是藥三分毒”，藥物的毒性具有普遍性。

1.1.2 狹義的“毒”現代概念中的有毒中藥多為狹義的有毒，是指含有確切的有毒成分，進入人體能損壞機體組織器官、破壞正常生理功能，使機體產生病理變化甚至危及生命的中藥。

1.2 中藥毒性

1.2.1 毒性反應和不良作用①毒性反應：劑量過大或用藥時間過長所引起的機體生理生化功能和結構的病理變化。②不良作用：中藥由于選擇性低，藥理效應涉及多個器官，當某一效應應用作為治療目的時，其他效應就成為不良作用。由于未按規定劑量用藥，在臨床上大劑量、長時間使用而引起的中毒反應被稱為“蓄積中毒反應”[5]。

1.2.2 中藥毒性的分類方法①中藥毒性在臨床分類：臨床主要以中毒癥狀為依據：以中毒癥狀十分嚴重，重要臟器嚴重損害甚至造成死亡者為大毒；以中毒癥狀較輕，重要臟器不同程度損害，可能造成死亡者為有毒；以有一定不良作用，通常不會引起器官損害或死亡者為小毒。②中藥毒性在實驗室分類：實驗室主要以半數致死量(LD50)為依據，凡動物口服生藥煎劑LD50<5 g/kg為大毒；5

2015版《中華人民共和國藥典》共收載82種有毒中藥，其中大毒10種，有毒42種，小毒30種。其中，附子屬于有毒中藥。

2 附子的毒性變化及其炮制品

2.1 附子的毒性變化附子的毒性與生物堿的化學結構密切相關，毒性物質基礎為雙酯型二萜類生物堿，主要為烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿等烏頭屬類生物堿。經過高溫煎煮，雙酯型生物堿遇高熱已破壞，分解成毒性小的生物堿，烏頭堿經加熱水解成烏頭原堿，毒性只有烏頭堿的1/2000，如果繼續加熱水解可變成毒性更小的胺醇類堿，但研究表明，并非煎煮時間越長越好，而是不同功效的發揮有不同的煎煮時間要求[6]。適度久煎可以顯著降低雙酯型生物堿的含量，增加單酯性生物堿的含量，達到減毒增效的目的，但過度久煎可以破壞雙酯型生物堿，也使單酯型生物堿含量下降，藥理作用也隨之減弱或消失[7]。

2.2 附子的炮制品《藥典》收載的炮制品有鹽附子、黑順片、白附片、淡附片[8]，采用傳統炮制工藝與現代技術相結合，利用現代技術手段來檢測控制雙酯型生物堿以新烏頭堿、次烏頭堿和烏頭堿的含量總量不得超過0.020%，淡附片不得超過0.010%，驗收飲片時，藥檢報告會有詳細監測情況，這是保證附子臨床用藥安全的第一步。①鹽附子：選擇泥附子洗凈，浸入丹巴溶液(鹵水、含氯化鎂、氯化鈉)中浸泡過夜，再加食鹽繼續浸泡，每日取出晾曬，并逐步延長晾曬時間，直至附子表面出現大量結晶鹽粒，體質變異為止。②黑順片：選擇泥附子洗凈，浸入丹巴溶液中浸泡數日，連同浸液煮至透心，撈出，水漂，切片后再水漂，調色液染色后蒸至出現釉面光澤，后曬干或烘干。③白附片：選擇泥附子洗凈，浸入丹巴溶液中浸泡數日，連同浸液煮至透心，撈出，水漂，切片后再水漂，取出蒸透曬干(即黑順片不染色)。④淡附片：取鹽附子，浸泡數日，每日換水，至鹽分漂凈，與甘草、黑豆加水，共煮至透心，至口嘗無麻舌感時取出，除去甘草、黑豆，切片曬干。

3 附子的劑量

3.1 用藥劑量《中華人民共和國藥典》規定劑量為3～15 g。各種炮制后的附子雖然毒性較生品有所減小，實驗證明對重要臟器仍然有毒性作用，臨床上在追求附子有效性的同時，也應注意安全性，不能通過盲目增大劑量來達到增加療效的目的[9]。量效曲線研究表明：在一定范圍內，其回陽救逆功效隨劑量增大而增強，且呈良好線性關系，但在效應達到最高處時并不再隨劑量增大而呈正相關，劑量持續增加反而降低了動物的成活率，一旦超出范圍即出現中毒反應[10]。該實驗顯示：0.5～6 g/kg附子劑量與MPA(平均動脈壓)作用呈正相關；在0.5～4 g/kg劑量范圍內與加快心率呈正相關，安全范圍為5.5～44.4 g/d。當然，臨床用藥不能只注重量效關系的常規性卻忽視其特殊性，而導致劑量偏大出現中毒現象，要辨證地看待中藥的毒性作用，正確應用中藥劑量，將其毒副作用減輕到最低程度，以最大限度地提高其療效，即合理應用。

3.2 附子的煎煮時間及注意事項①煎煮時間：《中華人民共和國藥典》規定，黑順片、白附片可以直接入藥，經過炮制，附子的毒性已大大降低，而先煎久煎既是為了有效成分的增加，又可防止炮制不到位引起中毒，其煎煮時間在《中華人民共和國藥典》劑量內以40～60 min為宜。②注意事項：雙酯型生物堿遇高熱才可以水解，所以煎煮時加入群藥盡量用熱水，或用冷水時延長煎煮時間。

4 附子的配伍

4.1 附子配伍禁忌中藥是一個古老而又始終未能明晰的命題，現代研究對某些配伍禁忌的依據進行了證實[11]，如：“半蔞貝蘞及攻烏”，烏頭含有有毒成分烏頭堿，可以興奮迷走神經中樞，半夏和貝母的作用恰好相反，而瓜蔞、白及、白蘞有加強烏頭堿毒性的作用[5]，故烏頭反半夏、瓜蔞、貝母、白蘞、白及。因附子是烏頭的子根，故也在“十八反”的范圍之內。需要注意的是，“十九畏”的含義與“七情”中的“相畏”不同，七情中的“相畏”是指一種藥物的毒性和不良作用被另一種藥物減輕或消除，而“十九畏”的意義則與“十八反”相類似，也屬于配伍禁忌的范疇，如“川烏、草烏畏犀角”。

4.2 附子配伍解毒中醫藥以方劑為主體，注重整體，采用辨證論治的方法進行綜合治療。方劑中的藥物經過煎煮以后，以化學組分的形式進入人體，體現出多靶點的協同、拮抗、整合、調節的作用。藥物的煎煮過程是一個復雜的化學反應過程，這個過程可以增加毒性，也可以減輕毒性，主要在于其“搭檔”是誰，如有報道表明[12，13]：人參、炙甘草、附子配伍可以減輕附子的毒性。

5 本院附子配伍用藥情況

5.1 基本情況整理本院2018—2019年附子飲片處方3846張，椐分析，本院附子飲片使用患者中女性占65.5%，男性占34.5%，處于41～60歲年齡段人數最多，占47.3%。見表1。

表1 含附子處方情況

5.2 配伍情況分析本院附子配伍，附子配黃芪、白芍、當歸、干姜占附子處方比例40%以上。相關處方多見于《傷寒雜病論》附子黃芪湯[14](附子、黃芪、桂枝、白術、甘草、當歸、赤芍、人參、生姜)加減，用于氣虛陽弱之癥。其中附子與甘草相配伍，炙甘草調和諸藥，減輕附子毒性；附子配肉桂，附子長于回陽救逆，散寒止痛，肉桂性緩，長于暖下焦而溫腎陽，并引火歸元；附子配桂枝，附子散寒止痛，可祛深處寒濕，桂枝溫經散寒，可解肌而散淺表之寒，二者合用，溫通心腎陽氣，散寒通經止痛效果更佳；附子配熟地黃和懷牛膝多見于桂附地黃丸加減等。另外，對于附子配半夏、附子配瓜蔞等較個別的處方，除處方醫師雙簽字外，為避免處方醫師經驗不足，需要副高職稱以上有經驗的主任醫師嚴格把控并簽字方可發藥。見表2。

表2 附子配伍情況

6 小結

從藥物應用效用來看，附子的可應用范圍十分廣泛，臨床效用明顯，但其應用的難度相較其他藥物來說也較高[15]，因此，既不能因為其毒性望而卻步，也不能為盲目追求療效增大劑量，而置安全性于不顧。在臨床用藥時，要辨證地看待中藥的毒性作用，正確運用，通過妥善地炮制和適當地配伍等方法，將其毒副作用減到最低，以最大限度地提高療效，即合理用藥。