地西泮致排尿功能障礙2 例并文獻復習

支曉慧，王曉剛，周濤，邵琬迪，楊洛寧，劉化學

（1.山東省臨沂市精神衛生中心藥學部 276005； 2.山東醫學高等專科學校附屬醫院 276004； 3.山東省臨沂市精神衛生中心綜合科 276005）

排尿障礙是指以尿潴留、排尿困難、尿頻、尿急、尿失禁等為主要臨床表現[1]。導致排尿功能障礙的原因較多，如中樞神經系統受損[2-3]，外科手術并發癥[4-5]、藥源性[6-7]等。藥源性包括的藥物較多，其中抗精神病藥物、M受體阻斷劑、抗組胺藥物、抗帕金森病藥物等可能引起排尿障礙[8]。

1 病歷資料

例1，女，66 歲，2020 年7 月6 日因“腹脹2 年，加重伴煩躁不安2 月”入院。患者近2 月，腹脹感加重，空腹痛，伴煩躁不安，易怒，憂愁，焦慮；睡眠差，飲食差，小便正常，大便干燥。既往史：1997—2016 年先后4 次行乳腺結節手術，術后恢復良好。1 年前，在當地醫院行胃鏡檢查示：慢性萎縮性胃炎伴糜爛、伴膽汁反流、Hp（+），予藥物治療，效果一般。否認其他病史，否認手術、外傷、輸血史。否認食物、藥物過敏史。

入院體檢：T36.5 ℃，P80 次/ 分，R17 次/ 分，BP122/84 mmHg；神志清，精神一般，焦慮貌，心律齊，未聞及雜音；腹部平坦，腹軟，無壓痛及反跳痛，腹部叩診鼓音，腸鳴音正常；雙下無肢水腫。實驗室檢查：血常規、血生化、甲狀腺功能、肝腎功能無異常；腹 部+泌尿系+婦科彩超示：宮頸囊腫，余未見異常。入院診斷：①慢性萎縮性胃炎伴糜爛；②焦慮狀態。

入院第1 天（7 月6 日），患者焦慮癥狀明顯，行《焦慮自評量表（SAS）》《抑郁自評量表（SDS）》和 《SCL-90 癥狀自評量表》檢查示：中度抑郁。心理科醫生會診：結合臨床癥狀及相關檢查結果，患者符合抑郁癥診斷，予口服草酸艾司西酞普蘭片5 mg，qd、鹽酸丁螺環酮片5 mg，tid 改善抑郁癥狀。另用刺五加注射液100 ml，ivd，qd、多潘立酮片10 mg，po，tid 輔助治療。醫囑次日行尿常規、大便常規和胃鏡檢查。入院第2 天（7 月7 日），患者述仍胃脹、煩躁不安，夜間睡眠差，飲食差。加用地西泮片5 mg，po，hs；尿常規、大便常規檢查示：無異常；胃鏡+幽門螺旋桿菌檢查示：①慢性萎縮性胃炎伴糜爛；②Hp（+）。予雷貝拉唑腸溶片10 mg，po，bid；枸櫞酸鉍鉀膠囊1 粒，po，qid；阿莫西林膠囊1 g，po，bid；克拉霉素膠囊0.5 g，po，bid 根除幽門螺旋桿菌。入院第3 天（7 月8 日），患者訴晨起乏力，有宿醉感，考慮為地西泮的藥物不良反應，地西泮片減量至2.5 mg，po，hs；草酸艾司西酞普蘭片加量至10 mg，po，qd。入院第7 天（7 月12 日），草酸艾司西酞普蘭片加量至15 mg，po，qd，鹽酸丁螺環酮片加量至10 mg，po，tid。入院第12 天 （7 月17 日），患者述近2 日出現排尿困難癥狀：每次有尿意后如廁，排尿不能，需很長時間才能把尿排空。當日急行泌尿系彩超檢查示：未見異常；尿常規：未見異常。醫師咨詢臨床藥師，臨床藥師分析：結合患者病史、入院前后查體結果，基本排除軀體疾病導致排尿困難。分析該患者目前用藥情況：通過查閱藥品說明書及相關文獻，引起排尿困難的藥物可能是地西泮或草酸艾司西酞普蘭。雖地西泮說明書不良反應項下未記載排尿困難，但在《MCDEX 中國醫師藥師臨床用藥指南（第2 版）》[9]不良反應項下記載了排尿困難，文獻有相關地西泮致排尿障礙的病例報道[10-12]。草酸艾司西酞普蘭雖在說明書中記載可引排尿困難，但未見相關文獻報道。結合文獻資料，并考慮患者疾病，藥師建議先停用地西泮觀察，其他治療繼續。入院第15 天（7 月20 日，停用地西泮第3 天）患者述排尿困難癥狀基本消失，可自行排尿。當日草酸艾司西酞普蘭片加量至20 mg，po，qd。停用了抗幽門螺旋桿菌的藥物、多潘立酮和刺五加注射液。入院第31 天（8 月5 日），患者未再出現排尿困難癥狀，出院。出院后囑其繼續服用草酸艾司西酞普蘭片和鹽酸丁螺環酮片。一個月后，我們對患者隨訪，未訴不適。

例2，男，54 歲，2020 年11 月19 日因“飲酒30 年，嗜酒15 年，加重3 年，興奮話多、活動多10 天”入院。患者近3 年，飲白酒約600～650 ml/天，近10 天出現酒后話多興奮，坐立不安，易忘事，睡眠差，飲食差，大小便正常。于當地醫院就診，行顱腦CT 示：未見明顯異常。為系統戒酒治療，來我院就診。既往史：吸煙30 年，約20～40 支/日。否認輸血史，否認其他疾病史。否認食物、藥物過敏史。

入院體檢：T36.8 ℃，P85 次/ 分，R21 次/ 分，BP138/88 mmHg；神志尚清，精神興奮，心律齊，聽診未聞及雜音；腹部平坦，腹軟，無壓痛及反跳痛，腹部叩診鼓音，腸鳴音正常；雙下肢無水腫。精神檢查：意識清楚，定向力尚可，接觸被動不合作，問話能答，音量高，語量多，有夸大妄想，對酒存在強烈的渴求，意志活動增強，部分自知力。實驗室檢查（2020.11.19）：血常規：紅細胞3.09×1012/L，血紅蛋白123.0 g/L，紅細胞壓積34.70%；超敏CRP 3.69 mg/L，PCT 0.050 ng/ml。尿常規（2020.11.20）：尿酮體1+，余無異常。血生化、甲狀腺功能、肝腎功能無異常；肺部CT 示：雙肺上葉間隔旁肺氣腫并肺大皰。入院診斷：酒精所致的精神和行為障礙。

入院第1 天（11 月19 日），予地西泮片10 mg，po，tid、維生素B1注射液100 mg，im，bid、維生素C 注射液3 g+維生素B6注射液0.2 g+10%氯化鉀注射液1 g+0.9%氯化鈉注射液500 ml，ivd，qd 治療；并予復方氨基酸注射液（18AA）250 ml，ivd，qd 輔助治療。入院第4 天（1 月22 日），患者目前有部分分析、判斷能力，自知力部分存在，地西泮片減量至7.5 mg，po，tid。入院第8 天（11 月26 日），患者出現腹瀉癥狀，予蒙脫石散1 袋，po，tid 對癥治療。入院第10 天 （11 月28 日），患者仍情緒不穩，興奮話多，予丙戊酸鈉治療片0.2 g，po，tid 穩定情緒；停用復方氨基酸注射液（18AA）250 ml，ivd，qd。入院第12 天（11 月 30 日），查房時患者訴腹瀉好轉，但出現尿潴留癥狀：有尿感如廁時，排尿不能，下腹脹。查體：患者下腹部膨隆，膀胱充盈，疑尿潴留，余無異常。行雙腎+輸尿管+膀胱+前列腺彩超示：前列腺鈣化灶；尿常規：未見異常。予甲硫酸新斯的明注射液1 mg，im，st 及導尿對癥處理。醫師咨詢臨床藥師，查看藥品說明書，參考以往案例及文獻資料，臨床藥師分析很可能與地西泮有關，因該患者處于酒精戒斷急性期，且該藥目前劑量較大，不能驟減，藥師建議地西泮逐漸減量至停用，余治療繼續。目前有大量文獻資料報道中醫理療能緩解或治療尿潴留[13-15]，鑒于該患者臨床癥狀，臨床藥師建議可結合針灸+脈沖理療緩解該癥狀，醫生聽取建議，當日醫囑地西泮減量至5 mg，po，tid，并加普通針刺+電針+中頻脈沖電療。入院第14 天（12 月2 日），患者仍訴尿潴留，腹脹。查體：膀胱區充盈等。予甲硫酸新斯的明注射液1 mg，im，st、中醫理療及持續導尿對癥處理。地西泮繼續減量至5 mg，po，bid。入院第 16 天（12 月4 日），停用地西泮片。患者于當日16：40測體溫39℃，急查血常規示：白細胞10.93×109/L、血小板 329×109/L、中性粒細胞數9.11×109/L、嗜酸性粒細胞數0.01×109/L、中性粒細胞比率 83.31%、淋巴細胞比率 9.62%。泌尿系彩超示：①膀胱壁厚、毛糙； ②前列腺鈣化灶；尿常規示：白細胞2+125 Cells/UL，白細胞440 個/ul；肺部CT 示：符合肺氣腫、肺大皰表現。內科會診：患者尿潴留，使用導尿管致膀胱炎癥，可能存在感染，引起發燒，考慮患者有精神癥狀，建議使用青霉素或頭孢類藥物治療。當天予注射用頭孢曲松鈉 2 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml，ivd，qd 治療，停用導尿管導尿。入院第17 天（12 月7 日，停用地西泮第 3 天）患者未再發熱，尿潴留癥狀明顯改善，基本可自行排尿。入院第20 天（12 月10 日）患者要求出院，尿潴留消失，可自行排尿。

2 病例分析

2.1 我院案例不良反應關聯性評價

例1 患者否認藥物和食物過敏史，否認既往泌尿系疾病，此次住院期間出現排尿困難很可能由藥物引起。該患者入院后予草酸艾司西酞普蘭、鹽酸丁螺環酮、地西泮、五加注射液、多潘立酮、雷貝拉唑腸溶片、枸櫞酸鉍鉀、阿莫西林、克拉霉素治療。上述藥物除“四聯抗幽門螺旋桿菌藥物”外，其他均為首次使用。查閱文獻有相關地西泮致排尿障礙的病例報道[10-12]。患者在入院第10～12 天出現排尿困難癥狀，雖所用藥物中可能引起排尿困難的藥物有草酸艾司西酞普蘭或地西泮，但考慮患者病情僅先停用了地西泮觀察，未做對癥處理，余藥物治療繼續。在停藥的第3 天，患者排尿困難癥狀基本消失，當日對草酸艾司西酞普蘭片進行加量，至患者出院未再出現排尿困難癥狀，故排除了并用藥物引起的排尿困難的可能；患者行臨床檢查排除了軀體疾病造成排尿困難的可能。根據我國藥品不良反應關聯性評價方法判斷標準[16]，判斷地西泮與該患者的排尿困難不良反應的關聯性為“很可能”。

例2 患者因“酒精所致的精神和行為障礙”入院，入院體檢小便正常，腎功+尿常規檢查示無異常，否認其他疾病及用藥史。在治療的第12 天，患者出現急性尿潴留，查看患者主要治療藥物：地西泮、丙戊酸鈉等，查閱丙戊酸鈉說明書不良反應項下未記載尿潴留，查閱文獻有相關地西泮致排尿障礙的病例報道[10-12]，但未見丙戊酸鈉的相關報道。那么很可能是地西泮引起的尿潴留，該藥用量由22.5 mg/d 逐漸減量至停用，期間用甲硫酸新斯的明、導尿及中醫理療對癥處理，患者在完全停用地西泮第3 天，尿潴留癥狀明顯改善，基本可自行排尿。該患者在地西泮減量過程中和在完全停用地西泮后，其他治療藥物繼續使用，至患者出院未再出現尿潴留癥狀，故可排除并用藥物引起的尿潴留；患者否認食物、藥物過敏史，臨床檢查排除了軀體疾病造成尿潴留的可能性。根據我國藥品不良反應關聯性評價方法判斷標準[13]，判斷地西泮與該患者的尿潴留不良反應的關聯性為“很可能”。

2.2 臨床及文獻病例匯總分析

以地西泮、尿潴留、排尿困難、排尿功能障礙、不良反應為中文檢索詞，以Diazepam、urinary retention、dysuria、dysuria、adverse reaction 為英文檢索詞，分別在PubMed、中國知網、萬方醫學等數據庫中檢索數據庫（截止到2021 年2 月1 日），檢索到4 篇個案報道，剔除資料不全的病例，檢索到3 例[14-16]，納入匯總分析的共5 例，見表1。

2.2.1 患者一般情況

5 例患者中，女性2 例，男性3 例；年齡37～70歲，其中60 歲以上患者2 例；用于治療焦慮失眠2例，合并前列腺增生1 例，合并慢性萎縮性胃炎伴糜爛 1 例。

2.2.2 用藥情況

5 例患者中，僅單用地西泮者2 例，地西泮與其他藥物聯用者3 例，聯用的藥物包括：草酸艾司西酞普蘭、丙戊酸鈉、氯硝西泮、多塞平、阿米替林、奮乃靜、拉莫三嗪、雷貝拉唑腸溶片、枸櫞酸鉍鉀、阿莫西林、克拉霉素等。每例患者都有對劑量描述，1 例地西泮成癮者劑量達500～600 mg/d；1 例自殺患者，一次服用100片（規格：2.5 mg）；另1 例酒精所致的精神和行為障礙者，初始30 mg/d，后劑量減至22.5 mg/d 出現尿潴留，查閱文獻，該患者所服劑量適宜[17]；余2 例使用低劑量為2.5 mg/d。

表1 5 例地西泮致尿潴留患者的主要臨床資料

2.2.3 排尿障礙發生情況

5例患者發生尿潴留的時間為用藥的4.5小時～4年。時間最短的1 例自殺患者一次性服下100 片地西泮后，從服藥到救治約4.5 h 后出現尿潴留性急腹癥；另1 例患者濫用地西泮4 年后，因出現尿潴留入院。我院的2例患者在服用地西泮劑量上雖差別很大，但出現尿潴留時間基本一致（10～12 d）；在所有病例中，僅1 例合并前列腺增生，服藥當晚就出現尿潴留癥狀。

2.2.4 治療和轉歸

發生尿潴留后，5 例患者均逐漸或立即停用地西泮，其中2 例未予特殊處理，在停用地西泮3～7 d 后，自行排尿基本恢復；1 例地西泮中毒者僅給予導尿，尿液導出后即好轉；1 例地西泮成癮者隨著地西泮逐漸減量至戒掉后，尿潴留癥狀改善，排尿恢復正常；1 例酒精所致的精神和行為障礙者在導尿的基礎上，加用了甲硫酸新斯的明、中醫理療緩解癥狀，該患者在連續導尿的第 5 天，出現了膀胱炎癥，可能因導尿管所致感染。

3 討論

地西泮除具有鎮定、催眠、抗焦慮、抗驚厥作用之外，還具有肌肉松弛的作用[18]，一般治療劑量，無明顯特征反應。有文獻證實常規劑量地西泮可治療部分患者尿潴留[19-21]。然而，地西泮致排尿困難、尿潴留臨床報道少見，治療劑量致尿潴留、排尿困難的原因可能是引起膀胱逼尿肌的輕度松弛，致使排尿困難，嚴重者發生尿潴留[11]。然而，中毒劑量地西泮致尿潴留的機理可能是腦部興奮機能減弱，抑制腦干網狀結構，排尿中樞性抑制，無排尿感，造成膀胱高度充盈擴張，膀胱肌無力，排尿不能[10]。

地西泮血漿蛋白結合率為98%～99%，主要在肝臟代謝，影響代謝的肝細胞色素 P450（CYP）主要為 CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5，易與其他藥物發生相互作用，本文5 例患者中，3 例合并了可能與地西泮發生相互作用的藥物，其中l 例聯用的阿米替林、多塞平、美沙酮，上述三種藥物與地西泮聯用可相互增強療效[9]；1 例聯用克拉霉素，該藥可抑制肝藥酶對地西泮的代謝，使地西泮血藥濃度升高；1 例聯用丙戊酸鈉，該藥可從血漿蛋白結合位點中置換地西泮，使得游離地西泮增多[22]，目前雖無地西泮與阿米替林、多塞平、美沙酮、克拉霉素或丙戊酸鈉相互作用致排尿功能障礙的直接證據，但使藥物療效增強或血藥濃度升高可能會誘發或加重不良反應的發生率。臨床報道的與地西泮相互作用藥物較多，且作用復雜，若治療必須聯用，應充分考慮藥物相互作用，加強藥學監護，以及時調整給藥方案。

本文5 例患者中有1 例合并前列腺增生老年患者，該患者服藥劑量為2.5 mg/次，劑量低，但當晚即出現了尿潴留。其他除急性中毒者外，均在相對較長時間內出現排尿障礙，提示患有慢性前列腺增生者用地西泮較易發生排尿障礙，所以這類患者雖服用低劑量的地西泮也可能較快地出現嚴重尿潴留。此外，老年人體脂比增加，會導致地西泮在體內儲存蓄積增多。老年人選擇催眠藥物，盡量不要使用苯二氮類藥物[23]。特別對患有前列腺疾病的患者，選藥前一定仔細詢問病史，以免發生嚴重后果。

臨床上若出現不良反應，首先干預的方法是停用可疑藥物。本文中有3 例患者在發生排尿障礙后立即停用了地西泮，這3 例患者在停藥1～7 d 好轉，提示該不良反應可逆的。另外2 例因給藥劑量較大，是逐漸減量至停用，1 例地西泮成癮患者因服用時間較長，中間出現戒地西泮失敗，尿潴留反復，只能反復通過導尿對癥處理，但最終在停用地西泮后尿潴留改善，恢復自行排尿。另1 例酒精障礙患者發生嚴重尿潴留，通過藥物、導尿管導尿、中醫理療對癥處理，在徹底停用地西泮3 d 后基本恢復自行排尿，雖文獻報道中醫理療可治療排尿功能障礙，但對地西泮引起的尿潴留到底是否適用，值得臨床研究。然而，因上述例數較少，我們不能推斷排尿障礙嚴重程度與臨床處理措施以及轉歸的相關性。

地西泮口服后吸收迅速，給藥后0.5～2 h 達血藥峰濃度，4～10 d 血藥濃度達穩態，生物利用度約76%，t1/2為20～70 h[9]。我院2例病例雖然在給藥劑量上差別很大，但是他們出現排尿障礙時間基本一致（10～12 d），這可能與地西泮達穩態血藥濃度的時間有關，也就是說地西泮在體內達到一定的血藥濃度后才容易出現某些不良反應，N. Pomara 等[24]研究顯示地西泮對老年人的最大損傷與藥物的最高血漿濃度一致。具體血藥濃度與不良反應發生的關系如何，值得我們進一步探討。

綜上，地西泮可能引起排尿困難、尿潴留等排尿功能障礙。患者個體對地西泮敏感性、耐受程度差異大，特別對于老年男性患者我們要加強用藥前的病史詢問，并做好隨訪，避免因該藥引起嚴重后果。一旦發生排尿困難、尿潴留等癥狀，多數情況下無須特別處理，只需停藥或減量即可使癥狀緩解和消失。如果癥狀改善不理想，則需加用其他藥物或輔助療法對抗治療，緊急情況下只能導尿治療。