防治新冠病毒化學藥物專利合作網絡演化研究

姜 南，劉 星，李鵬媛

（同濟大學上海國際知識產權學院，上海 200092）

2019年底爆發的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）引發全社會對傳染疾病防控及抗病毒藥物研發的空前關注。研發出針對性的抗病毒藥物，是戰勝新冠冠狀病毒肺炎的重要一環。眾多專利藥物進入專家的視野，其中之一就是瑞德西韋（Remdesivir），該藥由吉利德公司研發成功，期初該藥的目的是針對埃博拉病毒，對SARS 和MERS 病毒也有效，由于新冠病毒與SARS 有85%的同源性，因此推測瑞德西韋對新冠病毒也有活性。由于研發抗病毒藥物的時間和難度很高，因此“老藥新用”是對抗新冠肺炎病毒的實際選擇。抗埃博拉（Ebola）病毒、抗中東呼吸綜合癥（Mers）病毒、抗艾滋病毒、抗流感和抗SARS（非典型肺炎）等藥物都有可能對新冠病毒產生積極的防治效果。

新冠疫情以來，藥品專利保護備受人們關注，由于研發難度大、成功概率低，聯合進行藥物研發并申請專利保護成為目前更多創新主體選擇的路徑，藥物合作研發和專利共同申請將有助于增強全球對抗新冠病毒的能力和信心。無疑，與艾滋病、結核病、瘧疾和其他流行病導致的全球風險一樣，新冠病毒的肆虐引發了當代最大公共衛生危機的挑戰。各國政府紛紛出謀劃策，制訂并實施了一系列新舉措，專利已成為抗擊新冠病毒肺炎的有效工具。本文旨在分析防治新型冠狀病毒肺炎化學藥物專利合作網絡的演化進程，這對于揭示抗病毒化學藥物功能演變耦合過程及其演化機理，以及獲取抗擊和防控新冠肺炎的有效知識和信息具有重要意義。

1 文獻綜述

對目前專利合作的有關文獻進行分析，國內研究可以大致分為如下方向：一是對創新城市群或國家之間的合作，如研究國內的長三角地區［1］、粵港澳大灣區［2］、京津冀跨區域的城市群協同技術創新和知識流動［3］，關注國家戰略層面的“一帶一路”沿線國家［4］、中美科技合作網絡和創新研究［5］；二是產業的合作創新，如新能源汽車產業［6-7］、石墨烯產業［8］、海洋產業［9］、ICT 產業和有機化學產業等的合作態勢和專利合作網絡演化研究［10-11］；三是產學研合作創新，比如校企合作對象的選擇［12］、產學合作網絡［13-14］、產學合作的質量研究［15］、專利池重復聯盟關系的創新機理效應等［16］；四是企業之間的合作創新，比如中小企業之間的合作網絡構建［17］、所有制與企業跨域創新［18］、企業科技創新團隊知識共享機制等［19］。

伴隨著組織之間的相互合作通常被視為提升組織創新績效的有效手段，國外學者也較多地通過專利合作研究了組織間合作的關系，重點關注如下幾個方面：一是國際合作關系的效果。LouisM L［20］指出國際合作可以幫助發展中國家彌補人才和資金的缺口，然而，合作網絡亦存在弊端，Marcel B 等［21］指出區域間的合作網絡并沒有更好地促使區域間知識的擴散；合作關系可以進一步細化為區域內部和區域外部之間的關系：Artur S［22］研究了區域內部和區域外部的合作，指出兩種合作應當齊頭并進，否則僅有一種合作并不會促使區域的創新演化，FanF等人［23］指出較之區域內部的合作，區域之間的合作更為重要，區域內部的合作不僅可以促進當地的創新效率，還可以推動其他地區的創新效率。二是產業的合作創新。De PauloA 等人［24］衡量了太陽能光伏（PV）領域，指出技術開放網絡合作指標對光伏技術的發展至關重要，美國、德國和英國雖不是專利最多的國家卻是技術最相關的國家。Ardito L 等人［25］對物聯網領域的合作專利進行了分析，認為合作伙伴的組織多樣性和地域多樣性通過提高技術多樣性對組織的創新績效有正向影響。三是研究了合作績效的影響因素。Huang C Y 等人［26］認為年齡越大的學者以及女性學者進行合作創新的動機較之年輕學者和男性學者要弱。Milani S［27］研究了可再生能源和替代能源領域中合作專利的數量，說明環境法規的相似性是能源技術合作的重要因素。Bennato A 等人［28］發現更嚴格的知識產權規則促進了國際聯合研究項目的合作論文發表，而不利于聯合專利的產生。

在與本文相關性比較強的醫藥領域合作研究中，Rikap C［29］以羅氏、諾華和輝瑞藥廠為例，指出大型藥企進行合作的主要是仿制藥知識模塊，為了在技術競爭中取得成功，大型藥企將創新網絡的各個階段外包給下屬機構，下屬機構不會成為由此成為專利的共同所有者，而大型藥企則享有相關的創新租金。Alexandre G 等人［30］對共同作者國家的網絡分析表明，包括中國在內的創新型發展中國家的基礎設施和人員在預防和控制流行性傳染病方面發揮了重要作用。

總結現有研究，關于專利合作網絡的研究已經頗具規模。從國內外的研究差異來看，國外研究更注重探討國際合作或區域內外合作的效果，分析合作績效的影響因素；國內研究則較側重關注“一帶一路”、長三角一體化等國家戰略和具體產業的現狀。從國內外的研究共性來看，聚焦物聯網、石墨烯、新能源產業等高科技領域較多，但將抗病毒藥物與專利合作網絡相結合的研究相對較少，尤其是新冠肺炎疫情爆發以來，業界尋找“特效藥”緊迫性使我們更應審視國內抗病毒藥物研發的現狀。而特效藥的研發非一日之功，這是因為抗病毒藥物研發的難度較大，特別人們聞之變色的SARS 病毒和這次的COVID-19 病毒屬于容易錯配和重組的RNA 病毒，而多國和多機構的知識共享和合作可有助于推動新型藥物的產生。鑒于此，本文意圖以新型冠狀肺炎相關的抗病毒化學藥物專利合作網絡作為研究對象，運用社會網絡分析方法，從時間及空間兩個維度，剖析新冠肺炎抗病毒化學藥物專利合作網絡的網絡結構和藥物、空間分布的演化規律。

2 樣本選擇與數據處理

本文以江蘇信息中心“新冠疫情專利信息平臺”數據庫中的樣本數據進行分析，原樣本數據共有專利33 248 件，根據本文的寫作目的從中篩去實用新型和外觀設計專利，聚焦發明專利，由于專利申請18 個月才進行公布，因此本次數據的截止時間為2017 年，最后數據樣本共計22 332 件。

在這些專利中，抗Mers 藥物專利有8 218 件（占比36.80%），抗流感藥物專利5 115 件（占比22.90%），抗非典藥物專利1 520 件（占比6.80%），抗艾滋藥物專利3 948 件（占比17.68%），抗Ebola病毒專利3 531 件（占比15.81%）。從占比可見抗非典藥物最少，這是因為非典只在2002 年和2003年有過集中暴發和大流行，之后該病毒再未出現過，相關藥物研究、藥理研究等都相對停滯。除此之外，2004年后SARS徹底銷聲匿跡，再也沒有發生過傳播，也就沒有SARS病人，無法進行相關藥物的臨床試驗。根據本文的寫作目的，從22 332 條數據中最終提取合作專利數據1 649 件。圖1 統計了我國新冠肺炎抗病毒藥物專利合作申請的數量及占抗病毒藥物發明申請專利總量比例變化趨勢圖。考慮到影響專利合作較重大的危機事件因素如SARS 的爆發以及推動合作創新的國家政策出臺，同時結合峰值年度出現的時間和大致相等的時間段劃分，把時間的發展階段分為三個階段：1996—2003 年、2004—2010 年和2011—2017 年。

（1）第一階段為1996—2003 年，該階段的專利合作數占專利申請總數比例平均值為8.82%，專利合作申請量平均值為17.88 件/年。2002 年開始爆發SARS 流行性傳染病，由于SARS 病毒突發緊急，需緊急集中各研發單位力量共同研制藥物，因而在03 年達到了第一次抗病毒藥品合作專利申請的高峰，其比例為12.64%；

（2）第二階段為2004—2010 年，該階段的專利合作數占專利申請總數比例平均值為8.91%，專利合作申請量平均值為66.14 件/年。期間，國家食品藥品監督管理局2007 年頒布了新版《藥品注冊管理辦法》，提高了新藥申報門檻，單個中小制藥型企業在新藥研發、專利申請上顯得勢單力薄，需要聯合同類企業共同研發，這一政策推動了各主體合作研發的動力。政策具有一定的滯后性［31］，在政策頒布后的第三年即2010 年抗病毒藥物達到了第二次專利合作申請的高峰，比例達到11.53%；

（3）第三階段為2011—2017 年，該階段的專利合作數占專利申請總數比例平均值為9.59%，專利合作申請量平均值為122.00 件/年。可以看出，部分年度專利合作申請占總申請比例的值雖有下降，但第三階段年度平均申請比例較之第二階段明顯增加。期間，2015 年8 月20 國務院下發了《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，明確提高藥品審評審批標準，該政策也推升了年度專利合作申請比率的上升。在該文件下發的兩年后即2017 年專利合作申請率較之2015 年有明顯提升。

3 專利合作網絡結構演化分析

3.1 整體結構分析

本 文 利 用Gephi 軟 件 繪 制1996—2003 年、2004—2010 年以及2011—2017 年三個階段的新冠肺炎抗病毒藥物專利合作網絡圖譜（如圖2 所示）。在該知識網絡圖譜中，節點表示專利申請人，連邊表示申請人之間的合作申請關系。通常，節點值越大說明節點的度值越大，即節點合作范圍越廣；連邊越粗說明相鄰點間的合作頻率越大，即相鄰點間的合作關系越穩固。圖2 中各子圖的節點由個人、企業、高校以及科研院所這四種類型構成。

如圖2 中（a）所示，在1996—2003 年這一階段中，主要特點是國內的合作比較松散，多為個人之間的合作，國外機構在中國合作申請專利則顯得比較有系統性。有代表性的合作體有先靈公司與法馬科皮亞公司之間的合作申請。如圖2 中（b）所示，在2004—2010 年這一階段中，主要特點是企業之間合作日益加強，國外在華合作申請專利的代表除了有先靈公司與法馬科皮亞公司之間的聯合申請，還增加了墨爾本保健公司、奧斯丁保健公司和南方保健公司等公司之間的合作等。國內機構企業之間的合作也逐漸增多和不斷涌現出來，例如杭州賽利藥物研究所有限公司、海南普利制藥有限公司與浙江瑞達藥業有限公司的合作，北京國丹藥物技術開發有限公司與吉林省一心制藥有限公司之間的合作等。如圖2 中（c）所示，在2011—2017 年這一階段中，專利合作進一步顯著，網絡規模不斷擴大，國外在華合作申請專利的機構形成了國家科學研究中心為核心的研究合作團隊，國內機構中上海醫藥工業研究院、廣東東陽光藥業有限公司、南京優科生物醫藥研究有限公司和北大國際醫院集團有限公司分別為代表的科研院所或企業逐漸成為該階段中的核心節點。除此之外，各種類型的產學研合作也逐漸顯著。

圖2 新冠肺炎抗病毒藥物專利合作網絡圖譜

為進一步分析新冠肺炎抗病毒藥物專利合作網絡結構的變化情況，運用社會網絡分析方法，對新冠肺炎抗病毒藥物專利合作網絡的結構指標進行測度，選取指標有網絡規模、網絡邊數、聯結次數、網絡密度、網絡直徑、平均路徑長度、平均度、平均加權度、平均聚類系數和模塊度Q 值，各指標的計算和含義如表1 所示。

表1 合作網絡結構指標的計算和含義

根據表1 列出的指標對我國新冠肺炎抗病毒化學藥物專利進行研究，結果見表2 所示。由表2 可以得知，我國新冠肺炎抗病毒化學藥物專利合作網絡的規模不斷增長，網絡規模數值顯示，階段一網絡節點的值為275，階段二的網絡節點值為779，階段三的網絡節點值為1 366，階段三的網絡規模較之階段一擴大近5 倍。從階段一到階段三的網絡邊數和聯結次數都在大幅增長，這說明網絡節點之間的合作關系和合作次數都在增加。但是，網絡邊數的增速小于網絡規模的增速，導致網絡密度出現不斷下降趨勢，網絡直徑和平均路徑長度也在不斷上升，這說明我國新冠肺炎抗病毒藥物專利的合作網絡越來越稀疏，網絡中網絡節點的增加使得節點間的距離變得遙遠，導致網絡節點網絡傳輸性能與效率也出現了下降，這說明我國該領域中雖然參與合作的主體越來越多，但各創新主體之間還存在著較大的合作空間。

表2 新冠肺炎抗病毒藥物專利合作網絡拓撲結構衡量指標

從網絡節點的平均度和平均加權度來看，二者都出現了先下降后上升的趨勢，這說明我國新冠肺炎抗病毒藥物的專利合作在SARS 之后的合作廣度和合作深度有所下降，后面又隨著國家相關政策的出臺有所提升。此外，該網絡的平均聚類系數一直在下降，這說明我國新冠肺炎抗病毒藥物領域長期的專利合作關系很難建立，創新主體之間的穩健合作很容易被打破。

3.2 個體結構分析

為進一步分析我國新冠肺炎抗病毒藥物關鍵節點的演化，采用度數中心性、中間中心性和特征向量中心性進行統計，中心性指標可應用于識別處于網絡中心地位的關鍵節點。度數中心性是衡量網絡節點重要性的直接度量指標，值越大則表示其度數中心性越高，合作伙伴數越多；中間中心性是指某節點處于其他兩個節點之間最短路徑上的次數，值越大說明該節點充當中介的次數越多，調控網絡信息資源的能力越強。特征向量中心性是衡量某一節點的相鄰節點重要性，值越大說明該節點擁有更多重要合作伙伴，可供利用的重要資源越多。依據這三個指標分別統計該領域內每一階段中專利合作網絡中排名前五的關鍵節點，如表3 所示。

表3 新冠肺炎抗病毒化學藥物專利機構合作網絡關鍵節點排序表

表3 分別對三個階段內該領域內專利合作網絡中的關鍵節點進行排名，可以看出中國機構在核心的關鍵節點上出現的頻率不高，在第一、第二和第三階段的度數中心性排序中，分別上榜的國內機構是東北林業大學、中國科學院上海藥物研究所和上海醫藥工業研究院。而法國國家科學研究中心分別在第二階段度值中心性、第三階段的度值中心性排序、中間中心性排序和特征向量中心性排序中都排在第一位，這說明法國國家科學研究中心無論從合作伙伴的數量、對網絡信息資源的調控能力來衡量，還是可利用的重要資源等方面實力都非常雄厚。相比較來說，國內企業的研發合作能力、發掘更好的合作者以及在網絡體系中擁有的影響力和中介力還有待提升，特別是與全球創新能力較強的大學和科研院所、企業合作的能力還需要進一步加強。

3.3 藥物維度分析

各類抗病毒化學藥物中，抗SARS 藥物的數量較少，這里僅對抗流感病毒、抗艾滋病毒、抗Mers病毒和抗Ebola 病毒進行分析，參見表4 所示。

表4 抗病毒醫藥分類分時專利合作拓撲網絡結構衡量指標

從網絡規模即節點的數量來看，目前總階段的專利合作網絡規模大小從大到小依次是抗Mers 病毒藥物、抗流感病毒藥物、抗艾滋病毒藥物和抗Ebola病毒藥物，從各個階段專利合作網絡的變化速度來看，抗Ebola 病毒藥物的專利合作網絡規模上升速度最快，從階段一的22 上升至階段三的272，規模擴大超過12 倍，其次分別是抗Mers 病毒藥物、抗流感病毒藥物和抗艾滋病毒藥物的專利合作網絡；變化相對較大的是抗Mers 病毒藥物和抗Ebola 病毒藥物，網絡密度分別從0.019 到0.003、從0.06 到0.006，分別縮小6.33 倍和10 倍，抗流感病毒藥物和抗艾滋病毒藥物的網絡密度分別從0.02 到0.004、從0.03 到0.007，分別縮小5 倍和4.28 倍。總的來說，抗艾滋病毒和抗流感病毒的網絡規模和網絡密度的變化幅度相對前面兩種藥物較緩和，這可能的原因是Ebola 和Mers 近年來才發展成為全球矚目的流行性傳染病，而艾滋病和流感的歷史較長、醫療對象和救治藥物相對穩定有一定關系。

3.4 省市合作分析

本節對我國各省市之間的防治新冠病毒化學藥物的專利合作網絡演化規律進行分析，在1649 條合作專利申請中，去掉第一申請人來自國外的情況631條，其中外國申請人來自國家前五位分別是美國、法國、日本、瑞士和德國，根據申請人分別匹配第一申請人和第二申請人所在的省市，采用Arcgis 軟件生成1996—2003 年、2004—2010 年、2011—2017年和總階段四個圖，分別對應繪制圖3 中的（a）、（b）、（c）和（d）。圖中分別用點的大小表示省市的內部合作情況，用連線表示各省市之間的合作情況。

圖3 防治新冠病毒化學藥物專利網絡的省市合作情況（1）

圖3 防治新冠病毒化學藥物專利網絡的省市合作情況（2）

從圖3（a）可以看出第一階段中，北京、上海和廣東的內部合作情況最多，而北京市與其他省的外部合作最多；從圖3（b）可以看出第二階段中，合作省市的節點較之第一階段的節點增多，北京、江蘇、上海、浙江和廣東的內部合作情況最多，北京與外部省市的合作網絡進一步擴大，上海、江蘇、浙江和廣東的外部合作不斷增多，特別是上海市擺脫了網絡“孤島”的角色，與江蘇省之間的合作成為這一階段的重點；從圖3（c）可以看出第三階段中，合作節點出現的更多，合作網絡變得更加密集，內蒙古、四川、云南和貴州等省市紛紛展開與外部省市的合作，外部合作中，與北京合作的省市增多，形成一個北京為核心的輻射網，但從合作強度來說，長三角地區的核心省市如浙江、江蘇和上海以及珠三角的廣東省形成的合作網絡更加穩固；從圖3（d）可以看出總階段中，北京、山東、上海、江蘇、浙江和廣東成為重要的幾個節點，北京與山東、北京與上海、山東與江蘇、江蘇與浙江、上海與廣東之間的合作較為密切。

4 總結

本文通過我國防治新冠病毒化學藥物新的專利合作網絡研究，拓展了對我國抗病毒化學藥物創新主體、藥物發展和省市合作的知識流動和創新演化規律的認知，主要結論如下：

（1）從防治新冠病毒化學藥物專利合作網絡的時間維度來看，隨著時間的發展，我國新冠肺炎抗病毒化學藥物專利合作網絡規模、合作關系和合作次數一直在增加，但網絡密度出現下降趨勢，表明該領域中各創新主體之間存在著較大的合作空間。此外，重大公共危機事件如SARS 的發生和重要政策的出臺，會大大推動以專利為代表的不同創新主體之間的合作。

（2）從防治新冠病毒化學藥物專利合作網絡的關鍵節點來看，不同階段的變動比較大，能夠連續出現在兩個階段或以上排行榜的機構較少，這說明新冠肺炎抗病毒化學藥物開發難度大，兩家或兩家以上的機構不太容易建立長期穩定的合作關系，可能的原因是因為藥企更多受商業利益驅動，針對重大公共疫情的疫苗和藥物等突發傳染病的研發并不積極，導致較難形成長期的研發合作關系。由此，政府應當長期資助有關企業的藥品研發，創造公共衛生用藥的技術儲備和戰略模式以應對大規模公共危機。

（3）從防治新冠病毒化學藥物專利合作網絡的藥物維度來看，可以看到抗Ebola 病毒和抗Mers 病毒的專利合作網絡規模和網絡密度變化最大，抗艾滋病毒和抗流感病毒專利合作相關指標的變化相對較小，這與病毒的特性有關。與Ebola 和Mers 等新出現和流行性傳染病相比，艾滋病和流感藥物都屬于歷史比較長、慢性感染時間長的藥品，每年亦有固定的患者群體，因此合作網絡變化相對緩慢。

（4）從防治新冠病毒化學藥物專利合作網絡的省市維度來看，各省市之間的合作越來越密切，與外部合作的省市節點不斷增多。北京、上海、江蘇、浙江和廣東這幾個省市不論是外部合作還是內部合作都比較密集，其中，北京與外部省市的合作最多，形成一個核心的輻射網，但從關系強度和合作密切度來說，出現了從北京逐步向長三角、珠三角的核心省市轉移的情形。