哌唑嗪與纈沙坦治療血液透析伴腎性高血壓患者心率變異性的影響

陳丹

（河南省洛陽東方醫(yī)院心內(nèi)科，河南洛陽 471003）

慢性腎功能衰竭患者通常需要血液透析（hemodialysis,HD）進(jìn)行治療，但在HD 過程中，由于腎血管性和腎實質(zhì)性等因素導(dǎo)致患者血壓升高并難以控制，從而引發(fā)腎性高血壓（renal hypertension,RH）。纈沙坦屬于血管緊張素Ⅱ（angiotensin II,Ang II）受體拮抗劑，屬于高血壓治療的慣用藥物，但其沒法增加緩激肽的生成，不能發(fā)揮更大的腎臟保護(hù)作用，且長期使用后AngⅡ受體敏感性會上升，療效會下降［1］。哌唑嗪可以使血管擴(kuò)張，從而實現(xiàn)降壓的目的。本研究分析了哌唑嗪與纈沙坦治療HD 伴RH 患者心率變異性（heart rate variability,HRV）的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年6 月至2019 年12 月河南省洛陽東方醫(yī)院收治的64 例HD 期間并發(fā)RH 的患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法區(qū)分成觀察組與對照組。對照組男19 例，女13 例；年齡43～74 歲，平均（51.23±6.70）歲；病程1～7 年，平均（3.62±0.51）年。觀察組男22 例，女10 例；年齡46～73歲，平均（51.82±6.47）歲；病程1～6 年，平均（3.57±0.52）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)本院倫理委員會審核同意，研究對象均知情且自愿參與研究。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：在未使用抗高血壓藥物的情況下，非同日三次測量血壓，收縮壓（SBP）大于等于140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和／或舒張壓（DBP）大于等于90 mmHg 即可診斷為高血壓；②符合慢性腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］：腎臟功能或者結(jié)構(gòu)損傷大于等于3 個月；腎小球濾過率估值（estimated glomerular filtration rate,eGFR）小于60 mL/（min·1.73 m2），持續(xù)時間大于等于3個月。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①原發(fā)性高血壓（essential hypertension,EH）者；②哺乳期或者妊娠期婦女；③合并心臟、肝臟等重要臟器病變者；④入組前兩周使用了別的抗高血壓藥物的患者。

1.4 治療方法

兩組均予以纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20040217，規(guī)格：80 mg），用法用量：一天一次，每次口服一粒；觀察組額外服用鹽酸哌唑嗪片（濟(jì)南永寧制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H37020149，規(guī)格：2 mg），用法用量：一天一次，每次口服一片。兩組患者治療周期為四周。

1.5 觀察指標(biāo)

①體液指標(biāo)：治療前、治療后四周收集5 mL清晨空腹時肘部靜脈血，分離血清，采取酶聯(lián)免疫吸附測定法（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）測定Ang II、腎素以及醛固酮含量。②血壓水平：治療前、治療后4 周利用水銀血壓計（上海玉兔醫(yī)療器械股份有限公司）測量兩組右側(cè)肱動脈血壓，記錄SBP 值和DBP 值。③HRV 指標(biāo)：治療前、治療后四周，使用24 h 動態(tài)心電圖檢測儀（美國生物醫(yī)學(xué)系統(tǒng)公司，型號：C3000）檢測兩組患者24 h 竇性R-R 間期總體標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、24 h 每5 分鐘平均竇性R-R 間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、相鄰R-R 間期差值大于50 毫秒百分比（PNN50）、相鄰竇性R-R 間期差值的均方根（rMSSD）。④腎功能指標(biāo)：治療前、治療后四周清晨收集5 mL 空腹時肘部靜脈血，操縱貝克曼庫爾特（Beckman AU480）全自動生化分析儀（廣州市深華生物技術(shù)有限公司）測定血肌酐（serum creatinine,Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）水平；治療前、治療后四周收集尿液后運用蛋白質(zhì)定量法測定24 h 尿液中蛋白含量。⑤用藥安全性：治療后記下兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括頭暈、干咳以及頭痛。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS17.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，治療前后比較采用配對設(shè)計t檢驗，組間比較采用成組設(shè)計t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組體液指標(biāo)比較

治療后兩組Ang II、腎素、醛固酮含量均降低，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組血壓水平比較

治療后兩組SBP、DBP 水平均下降，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組體液指標(biāo)比較（n=32,,pg/mL）

表1 兩組體液指標(biāo)比較（n=32,,pg/mL）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

表2 兩組血壓水平比較（n=32,,mmHg）

表2 兩組血壓水平比較（n=32,,mmHg）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組HRV 指標(biāo)比較

治療后兩組SDANN、SDNN、PNN50、RMSSD數(shù)值均增大，觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組腎功能指標(biāo)比較

治療后兩組24 h 尿蛋白、Scr、BUN 含量均降低，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.097,P=0.756），見表5。

表3 兩組HRV 指標(biāo)比較（n=32，）

表3 兩組HRV 指標(biāo)比較（n=32，）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

表4 兩組腎功能指標(biāo)比較（n=32，）

表4 兩組腎功能指標(biāo)比較（n=32，）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n=32）

3 討論

研究表明，終末期腎病患者的腎素-Ang-醛固酮系統(tǒng)功能活躍，會造成交感神經(jīng)（sympathetic nerve,SN）突觸前膜釋放大量的去甲腎上腺素（norepinephrine,NE），進(jìn)而影響突觸后膜，引起患者血管收縮，導(dǎo)致血壓的升高［4］。張建新等［5］研究發(fā)現(xiàn)，NE 進(jìn)入突觸間隙，會通過Ang II 受體和α1 腎上腺素能受體（adrenergic receptor,AR）產(chǎn)生相互作用，間接促成血壓升高。血清中Ang II、腎素、醛固酮的含量可以直接反映腎素-Ang-醛固酮系統(tǒng)的活性。本研究結(jié)果表明觀察組血清中腎素-Ang-醛固酮系統(tǒng)活性更低，血壓水平更低，證實觀察組的治療方式可以更好的降低血壓水平，與既往研究結(jié)果一致［6-7］。哌唑嗪是α1-AR 阻滯劑，在NE 對α1-AR 產(chǎn)生激動作用的時候，哌唑嗪可以發(fā)揮明顯的拮抗效果，同時對Ang II 受體產(chǎn)生拮抗作用，降低血清中Ang II 含量，抑制腎素-Ang-醛固酮系統(tǒng)的活性，從而降低血壓。

終末期腎臟疾病患者HD 期間，常常伴有異常性自主神經(jīng)功能狀況，導(dǎo)致晝夜血壓的節(jié)律性失調(diào)，血壓水平升高。HRV 是評價人體SN 和副交感神經(jīng)（parasympathetic nerve,PN）張力的重要指標(biāo)，對于判斷心臟自主神經(jīng)活性（autonomic nervous activity,ANS）具有重要意義［8］。SDANN 表示SN 的張力大小，SN 激活、張力增大時，SDANN 數(shù)值減小。本研究結(jié)果表明觀察組心率變異性更大，SN 的張力更小，活性更低，血壓水平更低，證明觀察組的治療方式可以有效調(diào)節(jié)血壓，與既往的研究結(jié)果一致［9-10］。過多的Ang II 造成SN 興奮性增強(qiáng)［11］，而觀察組血清中Ang II 更低，因此SN 的活性更低，能降低血壓。

本研究結(jié)果表示治療后觀察組24 h 尿液蛋白、Scr、BUN 水平低于對照組，表明哌唑嗪聯(lián)合纈沙坦治療可有效改善HD 伴RH 患者腎功能。欒森等［12］研究結(jié)果表明，相比于單獨纈沙坦治療，纈沙坦聯(lián)合哌唑嗪治療的改善腎功能作用更大，與本研究結(jié)果一致。哌唑嗪可以阻礙遠(yuǎn)端小管前端以及近端小管重吸收氯化鈉（NaCl），從而增加遠(yuǎn)端小管與集合管鈉離子（Na+）和鉀離子（K+）的交換，增加K+的分泌，增強(qiáng)腎臟K+排泄功能，進(jìn)而改善患者的腎功能。本研究結(jié)果表明觀察組治療期間不良反應(yīng)的總發(fā)生率21.88% 與對照組18.75% 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），頭暈、干咳、頭痛癥狀都可以自行恢復(fù)，對患者身體不會產(chǎn)生很大的影響，說明纈沙坦聯(lián)合哌唑嗪治療安全性高，與何昕等［13］研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，纈沙坦聯(lián)合哌唑嗪治療可以更加抑制腎素-Ang-醛固酮系統(tǒng)的活性、增大HRV，降低血壓以及改善腎功能，是治療HD 期間RH 患者的理想方法。