抗HPV生物蛋白敷料與重組人干擾素α2b治療宮頸鱗狀上皮內瘤變患者LEEP術后高危型HPV持續感染患者的療效觀察*

李秘，紀燕琴，許婷婷

（惠州市中心人民醫院婦科，廣東惠州 516000）

宮頸癌是女性第三大惡性腫瘤，嚴重威脅女性健康。近年來隨著人們生活方式的改變和女性性觀念的改變，我國宮頸癌的發病率呈上升和年輕化趨勢，據《2018 年全球癌癥統計數據》報道，在女性腫瘤中，宮頸癌占發病率和死亡率的6.6%和7.5%［1］，在每年全部女性惡性腫瘤死亡人數中，我國每年的新發宮頸癌死亡人數占18.4%［2］。宮頸上皮內瘤變是一種與宮頸浸潤癌密切相關的宮頸癌前病變，宮頸高度上皮內瘤變（CIN2-3）發展為宮頸浸潤癌的風險明顯增加，而持續性高危人乳頭瘤病毒感染是促進CIN2-3 進展為宮頸浸潤癌的重要因素。目前建議宮頸CIN2-3 級的婦女接受宮頸消融或切除治療，但術后部分患者仍為持續性HPV 感染，最終導致發展為宮頸癌，如何有效減少宮頸環行電切術（LEEP）后宮頸HPV 持續感染是目前臨床醫生研究熱點，本研究通過對LEEP術后持續HR-HPV 感染患者的研究統計，探討抗HPV 生物蛋白敷料與重組人干擾素α2b 對宮頸癌前病變患者行LEEP 治療后持續高危型HPV 感染治療的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至2017 年12 月在惠州市中心人民醫院收治的100 例LEEP 術后持續高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染患者，所選患者均滿足研究條件、符合診療標準［3］。將研究對象隨機分成2 組，各50 例。觀察組年齡31～53 歲，平均（42.36±5.54）歲；HPV 載量（432.14±108.75）pg/mL。對照組年齡31～54 歲，平均（41.66±6.44）歲；HPV 載量（449.96±102.47）pg/mL。兩組基本資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。所有研究內容均由醫學倫理委員會審查通過。

納入標準：①滿足LEEP 治療指征；②患者自愿參與研究且臨床資料完整；③治療依從性好；④無合并內外科嚴重疾病及其他高危因素。排除標準：①有宮頸癌病史者或陰道壁病變；②妊娠期或哺乳期女性；③陰道急性炎癥期者；④合并糖尿病、高血壓等內外科疾病或全身性感染者；⑤LEEP 術后病理切緣陽性者；⑥合并凝血功能障礙者。

1.2 治療方法

入組患者手術均由住院部兩位固定醫師操作，在月經干凈3～7 d 內無性生活、白帶結果正常時進行。術中行宮頸碘試驗，根據病變大小選擇合適的電切環型號，切除宮頸組織邊界超過正常組織3～5 mm。治療方法：觀察組給予抗HPV 生物蛋白敷料治療，用藥前清潔外陰后，將抗HPV 生物蛋白敷料置于陰道后穹窿最深處，隔日1 次，1 支/次，20 d 為1 療程，連用3 個療程；對照組非月經期使用重組人干擾素α2b 置于陰道穹隆部，隔日1 次，1 g/1 次，20 粒為1 個療程，每月1 個療程，總共使用3 個療程。

1.3 評價指標

分別對兩組患者術后3、6、9 及12 個月的HPV 陰性率和HPV 陽性率進行統計對比。同時對兩組患者術后6、9 及12 月HPV-DNA 負荷量進行對比。

1.4 統計學方法

使用SPSS 21.0 軟件進行數據分析處理。計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，組間比較使用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組隨訪期間HR-HPV 感染情況比較

術后3 個月，兩組HPV 陽性率比較差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組術后6、9 和12 個月HPV 陽性率（48.00%、36.00%、8.00%）均低于對照組（70.00%、58.00%、26.00%），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組隨訪期間HPV-DNA 負荷量比較

在術后隨訪時間內，觀察組HPV-DNA 負荷量與治療前相比明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組HPV-DNA 負荷量降低程度較對照組高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組隨訪期間HR-HPV 感染情況比較［n=50,n(%)］

表2 兩組HPV-DNA 負荷量比較（n=50,）

表2 兩組HPV-DNA 負荷量比較（n=50,）

3 討論

目前，宮頸LEEP 已成為治療CIN 及宮頸HPV 感染的主要手段，但術后仍存在一定的持續HPV 感染［4-6］。De VUYST 等［7］回顧性研究發現持續性HR-HPV 感染占HSIL 術后復發者患者中的77.5%。HR-HPV 持續感染是宮頸病變復發、誘發宮頸癌的重要因素，STRANDER 等［8］曾提出由于持續性的HPV 感染患者導致CIN 術后2 年內再次復發風險升高。而從宮頸HPV 持續感染到進展為宮頸癌大約需要十年時間，那么，及時選擇有效的藥物控制HPV 病毒，便可預防宮頸上皮內瘤變患者進一步發展為宮頸。

HPV 是一種嗜上皮性小DNA 病毒，該病毒具有高度的種屬特異性，可侵入人體皮膚和黏膜上皮細胞，通過復制體內DNA 以進一步加快細胞的再生，并引起宮頸上皮細胞發生異常增殖，使宮頸上皮惡性病變細胞突破基底膜的風險升高，增加上皮組織損傷惡變的風險［9-10］，從而使患者的病情進一步惡化進展，最終發展為宮頸癌。

文獻報道，抗HPV 生物蛋白敷料及干擾素均可有效治療宮頸HPV 持續感染。干擾素與宮頸靶細胞表面干擾素受體相結合以阻斷病毒復制［11］，同時干擾素還可通過提高巨噬細胞吞噬活性，維持宮頸局部免疫功能［12-13］，但有研究結果顯示，雖然重組人干擾素在治療宮頸HPV 持續感染效果較好，但其轉陰率較低［14-15］。本研究結果顯示使用重組人干擾素α2b 與抗HPV 生物蛋白敷料后3 個月，兩組轉陰率差異無統計學意義，但使用后6 個月、9 個月及12 個月，觀察組轉陰率明顯高于對照組。抗HPV 生物蛋白敷料是一種免疫治療法，在高濃度下可100%阻斷HPV 感染基底細胞，其主要通過滅活宮頸病毒、促進損傷部位愈合及增強機體免疫力等控制感染情況，從而達到高效治療效果，其主要活性成分包括JB 蛋白及卡波姆［16］。JB 蛋白通過表面強大的正負電荷相互作用原理，改變HPV 蛋白構象，阻斷HPV 識別宿主細胞，進而阻斷細胞和病毒的結合［17-18］，卡波姆則把失活的HPV 病毒吸附包裹并排出體外，同時其覆蓋在受損的組織上以阻止創面感染并加快組織修復再生，幫助LEE 術后高危型HPV 持續感染患者加快并持久轉陰［19］。本研究結果顯示，LEEP術后使用抗HPV 生物蛋白敷料后宮頸HPV 轉陰率逐漸增高，至使用HPV 生物蛋白敷料后一年，HPV 轉陰率高達92%，較干擾素治療后轉陰率明顯升高，可能與抗HPV 生物蛋白敷料降低血清炎癥因子水平且提高體內免疫細胞指標水平有關，在應用抗HPV 蛋白輔料同時可有效地提高患者免疫功能、降低炎癥因子水平及改善陰道微環境以消除HPV 持續感染［20-21］。本研究隨訪一年，觀察組陽性率及HPV-DNA 負荷量均較對照組低。

綜上所述，LEEP 術后盡早使用抗HPV 生物蛋白敷料治療，可更加有效降低HPV-DNA 負荷量，提高HPV 轉陰率，改善宮頸病變預后，臨床上值得推廣應用。