比較安羅替尼聯合華蟾素或順鉑對非小細胞肺癌并惡性胸腔積液的臨床治療情況

米雖才 吳玲艷 陳志明 羅建文

【摘要】 目的：觀察安羅替尼聯合華蟾素或順鉑注射液胸腔灌注治療NSCLC并惡性胸腔積液的療效及安全性。方法：將2018年6月-2020年2月收治的42例多方案治療后NSCLC伴胸腔積液患者，隨機分為治療組22例及對照組20例。兩組患者均行胸穿置管引流胸腔積液，予安羅替尼膠囊口服治療，治療組聯合華蟾素，對照組聯合順鉑，比較兩組患者的近期療效、生活質量，治療1、2、3周后VEGF水平及毒副反應情況。結果：治療組客觀緩解率為72.7%，高于對照組35.0%（P<0.01）;無進展生存時間為89 d，亦長于對照組49 d（P<0.05）。治療后1、2、3周后，治療組患者胸腔積液VEGF水平明顯較對照組更為降低（P<0.05）。治療組患者出現骨髓抑制、胃腸道毒副反應、肝腎功能損害等發生率均低于對照組（P<0.05）。兩組無咯血、血栓形成等不良事件發生。結論：安羅替尼聯合華蟾素治療NSCLC惡性胸腔積液的療效顯著，且優于聯合順鉑，可有效降低VEGF水平，安全性較好。

【關鍵詞】 安羅替尼 華蟾素 非小細胞肺癌 胸腔積液

[Abstract] Objective： To observe the efficacy and safety of Anlotinib combined with Huachansu or Cisplatin Pleural Infusion in the treatment of malignant pleural effusion in patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）. Method： From June 2018 to February 2020， 42 patients with NSCLC with pleural effusion after multi-line therapy were randomly divided into two groups， the treatment group was given Anlotinib combined with Huachansu， the control group was given Anglotinib combined with Cisplatin. The therapeutic efficacy and side effects of the two groups were evaluated respectively， and the VEGF levels of the patients after 1 week， 2 weeks and 3 weeks of treatment were compared. Result： The effective rate of the treatment group was 72.7%， which was higher than that of the control group with 35.0% （P<0.01）. The PFS of the treatment group was 89 days， which was also higher than that of the control group with 49 days （P<0.05）. The VEGF level of pleural effusion in the treatment group was significantly lower than that in the control group at 1 week， 2 weeks and 3 weeks after treatment （P<0.05）. The incidence leukopenia， nausea and vomiting， liver and kidney function damage were also lower than those in the control group （P<0.05）. No adverse events such as hemoptysis and thrombosis occurred in the two groups. Conclusion： Amlotinib combined with Huachansu is effective in the treatment of malignant pleural effusion in NSCLC， and it is superior to Cisplatin in the treatment of malignant pleural effusion， it can effectively reduce the level of VEGF and is safe.

[Key words] Alotinib Huachansu Non-small cell lung cancer Pleural effusion

惡性胸腔積液是最常見的惡性腫瘤并發癥之一，中晚期非小細胞肺癌（NSCLC）常常合并惡性胸腔積液，惡性的胸腔積液形成是直接導致晚期NSCLC不良預后的重要危險因素[1]。安羅替尼是一種新型的抗惡性腫瘤治療藥物，在抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長方面的臨床效果顯著，具有較好的特異性及安全性[2]。2018年5月8日被cFDA批準用于肺癌的三線及以上治療，且被中國臨床腫瘤學會（Chinese society of clinical oncology，CSCO）納入指南使用[3]。筆者通過隨機分組的研究，對比了安羅替尼聯合使用華蟾素與其聯合使用順鉑胸腔內灌注治療NSCLC惡性胸腔積液的臨床治療的療效及臨床相關的毒副反應情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月-2020年2月在本科收治的42例多線方案多次治療后的局部晚期或轉移性NSCLC伴惡性胸腔積液患者，男31例，女11例。以數字表法將患者隨機分為治療組22例，對照組20例。（1）納入標準：①患者年齡18～70周歲。②ECOG評分≤2分。③局部晚期或轉移性NSCLC患者既往已行規范化療兩種方案以上后再次進展或復發的，若患者基因檢測存在EGFR基因突變或ALK陽性，應在接受相應的分子靶向藥治療進展后，接受化療兩個方案再次進展或復發。④合并經化療藥物和/或生物反應調節劑治療無效≥1個月的初治或者曾腔內治療后仍出現中等量以上的胸腔積液;經過多種化療藥物和/或其他藥物腔內治療無效≥1個月，現仍存在大、中量惡性胸水。⑤預計生存期3個月及以上。⑥評估患者肺、心、肝、腎等臟器功能及凝血功能大致正常。⑦1個月內無大創傷的或手術[4]。（2）排除標準：①對使用本品任何一種主要化學藥物成份或其他藥物性質過敏者;②中央型肺鱗癌或具有大咯血風險的患者;③重度心、肝、腎功能不全患者;④女性患者處于妊娠期及哺乳期[4]。所有患者均知情并簽署治療同意書，本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 兩組患者均給予鹽酸安羅替尼膠囊（生產廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20180004，規格：12 mg），用法用量：12 mg/次，1次/d，早餐前口服，連續服藥2周，停藥1周，3周為一個療程。經彩超定位診斷后行胸腔穿刺置管分次引流胸腔積液至干凈（24 h內引流量≤1 000 mL）。治療組胸腔注射華蟾素（生產廠家：安徽金蟾生化股份有限公司，批準文號：國藥準字HZ34020274，規格：10 mL），用法用量：60 mL行胸腔注射，2次/周，4次為一個療程，囑患者每15分鐘緩慢變換體位，3 d后再次引流干凈后按前方法用藥。對照組采用順鉑（生產廠家：江蘇豪森藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H20040813，規格：6 mL︰30 mg），用法用量：按40 mg/m2生理鹽水稀釋至60 mL行胸腔注射，2次/周，4次為一個療程，余同治療組。

1.3 觀察指標及評價標準 在治療后1個月后對所有患者進行檢驗。（1）臨床癥狀。①完全緩解CR：胸腔積液完全消失，且4周沒有復發;②部分緩解PR：胸腔積液減少至50%以下，且后續觀察中增長緩慢;③病情穩定SD：胸胸腔積液減少0～50%，且緩慢增長;④病情進展PD：治療4次后，胸腔積液仍持續增長[5]。以WHO制定的胸腔積液評價方案為標準評估患者治療的近期療效，主要比較兩組患者的胸腔積液總體客觀緩解率（ORR）及無進展生存時間（PFS）。ORR=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。（2）參照Karnofsky評分（KPS）評價患者生活質量，按照評分變化分為：改善（治療后KPS增加≥10分），穩定（KPS變化<10分），降低（KPS減少>10分）[5]。同時記錄兩組患者胸腔積液情況，比較其治療前及治療1、2、3周后胸腔積液VEGF水平。按照NCI-CTCAE 3.0版標準進行評價和分級，比較兩組患者治療期間毒副反應發生情況。

1.4 統計學處理 使用SPSS 22.0統計軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，比較采用U檢驗。計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 兩間患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者的近期療效、生活質量比較 隨訪至2020年5月，治療組22例患者共行胸腔積液引流及藥物灌注治療52次，平均2.36次/例;對照組20例患者總共行56次胸腔積液引流及藥物灌注，平均2.8次/例。全組84例患者均可客觀評價近期的療效，治療組患者胸腔積液ORR為72.7%，顯著高于對照組，有統計學差異（P<0.01）。治療組患者胸腔積液PFS為89 d[95%CI（36，163）]，明顯長于對照組49 d[95%CI（19，72）]，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。治療組及對照組患者生活質量改善分別為16、10例，生活質量穩定分別為5、7例，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后胸腔積液VEGF水平比較 治療后1、2、3周，治療組患者胸腔積液VEGF水平較治療前顯著降低且低于同期對照組，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療期間毒副反應情況比較 兩組患者均未出現大咯血、血栓形成、重度肝腎功能損害等嚴重毒副反應。其中治療組白細胞計數減少6例（27.27%）、紅細胞計數下降5例（22.73%）、消化道反應6例（27.27%）、腹瀉2例（9.09%）、高血壓1例（4.55%）、肝腎功能損傷4例（18.18%）。相比較而言，對照組出現白細胞減少、惡心嘔吐、肝腎功能損傷發生率較高，分別為11例（55.00%）、12例（60.00%）、10例（50.00%）。兩組比較差異均有統計學意義（P<0.05），所有患者經對癥處理后緩解。見表4。

3 討論

晚期NSCLC患者常常合并胸腔積液，若治療不理想，會嚴重影響患者的呼吸和循環功能，降低生活質量，增加死亡風險[6]，全身治療聯合胸腔內局部藥物灌注治療是目前臨床上臨床上應用的最常見方法[7]。隨著將抗血管生成類藥物應用于多種實體瘤治療的療效逐漸得到證實，此類藥物已經發展成為治療惡性胸腔積液的優選藥物之一[8]。VEGF是反映腫瘤血管生成的特異性正向調控因子，也是參與胸腔積液形成的關鍵，檢測胸腔積液VEGF水平能夠用于評估患者病情和預后[9]。安羅替尼屬于多靶標小分子酪氨酸激酶的競爭性抑制劑，對VEGFR、PDGFR、FGFR等激酶均有良好的抑制作用[10]，能與VEGF受體競爭性結合，抑制腫瘤新生血管的形成，從而達到抑制其生長的目的[11]。華蟾素是中藥蟾蜍的有效成分制劑，有關研究顯示其對多種惡性腫瘤均有良好療效，相關藥理實驗、臨床應用等證實華蟾素可以通過抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細胞增殖，誘導其凋亡，逆轉腫瘤耐藥，增強機體免疫效應而發揮抗腫瘤作用[12]。王琳等[13]研究顯示華蟾素能夠降低患者血VEGF水平，抑制腫瘤組織中VEGF表達，誘導腫瘤細胞凋亡。李岳勇等[14]應用華蟾素聯合TACE治療可降低TSGF表達水平，抑制肝癌患者VEGF表達，從而減緩腫瘤復發轉移及殘余病灶的進展。黃茂林[15]應用華蟾素膠囊聯合吉西他濱和順鉑治療晚期NSCLC患者，提高了治療率，抑制腫瘤侵襲，減輕毒副反應。順鉑主要通過引起DNA復制障礙而抑制癌細胞分，文獻[16]報道，其臨床用藥有效率為45%～80%。在安全性方面，文獻[17-20]顯示，安羅替尼治療的常見AEs有：骨髓抑制（白細胞、紅細胞減少）、肝腎功能損傷、血脂代謝異常、厭食納差、高血壓、腹瀉、促甲狀腺激素升高、消瘦、口腔黏膜炎、倦怠乏力、手足綜合征等。

本臨床試驗顯示，采用安羅替尼聯合華蟾素或順鉑胸腔灌注均為治療NSCLC伴惡性胸腔積液的有效方法，其中安羅替尼聯合華蟾素治療總有效率高達72.7%，顯著優于聯合順鉑治療。治療組患者胸腔積液VEGF水平在治療后1、2、3周均顯著低于對照組，證實安羅替尼聯合華蟾素胸腔灌注能夠相互協同，更好地降低VEGF水平，抑制腫瘤血管生成，減少胸水生成，這應該是治療組總有效率較高的原因。本研究中安羅替尼聯合華蟾素在白細胞減少、消化道反應、肝腎功能損傷方面，毒副反應顯著低于聯合順鉑化療組，未發現治療相關性大咯血、血栓形成、凝血功能嚴重障礙等事件發生。

鑒于多為晚期患者，無論從理論、實驗研究或臨床實踐角度，研究結果顯示安羅替尼聯合華蟾素胸腔灌注治療非小細胞肺癌伴惡性胸腔積液具有優勢，可顯著降低VEGF水平，能明顯改善患者的生活質量，且毒副反應較低，安全性較好，值得進一步探索。

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（收稿日期：2020-06-04） （本文編輯：周亞杰）