基于meta分析比較經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)患者應(yīng)用替格瑞洛或氯吡格雷抗血栓的有效性及安全性

劉少華，王博龍，舒成仁，王雨來，盧振，蘭艷（.鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院（湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院）藥學(xué)部，湖北 黃石 435000；2.宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院，江西 宜春 336000）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是指冠狀動(dòng)脈急性閉塞，血流中斷所引起的局部心肌缺血性壞死的臨床綜合征[1]。以支架置入術(shù)為主的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前常用的一種有效治療方式，替格瑞洛、氯吡格雷等抗血栓藥物的應(yīng)用可顯著降低術(shù)后不良事件發(fā)生率[2]。替格瑞洛通過阻斷血小板聚集而發(fā)揮抗凝作用，比傳統(tǒng)抗血栓藥物氯吡格雷等更加有效[3]。然而，由于目前國(guó)內(nèi)缺乏足夠的替格瑞洛及氯吡格雷有效性、安全性臨床對(duì)照研究的循證數(shù)據(jù)，導(dǎo)致臨床醫(yī)師對(duì)PCI 術(shù)后患者選擇替格瑞洛或氯吡格雷存在困惑[4]。基于這一現(xiàn)狀，本研究針對(duì)PCI 術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛或氯吡格雷這兩種抗血栓藥物的有效性及安全性進(jìn)行meta 分析，為我國(guó)醫(yī)師抗血栓藥物選擇提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 患者PCI 術(shù)后給予替格瑞洛或氯吡格雷抗血栓的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究。

1.1.2 研究對(duì)象 實(shí)施PCI 治療的患者，應(yīng)用替格瑞洛或氯吡格雷進(jìn)行抗血栓治療，遺傳病史、其他疾病服用藥物情況、性別以及國(guó)籍等外在條件無限制。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組及對(duì)照組分別選擇替格瑞洛和氯吡格雷。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 有效性指標(biāo)：① 全因性死亡發(fā)生率；② 中風(fēng)事件發(fā)生率；③ 心肌梗死事件發(fā)生率；④ 心臟不良事件發(fā)生率；⑤ 支架血栓發(fā)生率。

安全性指標(biāo)：⑥ 總出血事件發(fā)生率；⑦ 大出血事件發(fā)生率；⑧ 輕微出血事件發(fā)生率；⑨呼吸困難事件發(fā)生率；⑩ 心動(dòng)過緩事件發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

① 非RCT 研究；② 綜述、學(xué)者評(píng)論、病例個(gè)案等；③ 進(jìn)行健康人體藥物試驗(yàn)的研究；④重復(fù)發(fā)表的研究；⑤ 數(shù)據(jù)缺失不完整的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

檢索萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI、Web of Science、PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library，檢索時(shí)限設(shè)定為2010年1月至2020年11月，以“替格瑞洛”“氯吡格雷”“經(jīng)皮冠脈介入術(shù)”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”為中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索關(guān)鍵詞，以“ticagrelor”“clopidogrel”“percutaneous coronary intervention（PCI）”“randomized controlled trial (RCT)”作為英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索關(guān)鍵詞，檢索相關(guān)研究文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選

根據(jù)研究設(shè)定的排除及納入標(biāo)準(zhǔn)，由兩位評(píng)價(jià)人員各自對(duì)檢索文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，并相互交叉核對(duì)和討論協(xié)商分歧，由第三者對(duì)存在異議的文獻(xiàn)進(jìn)行再次裁決。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按Cochrane 手冊(cè)5.1.0 版的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。具體包括：隨機(jī)序列的生成、分配隱藏、實(shí)施者及參與者雙盲、結(jié)果評(píng)價(jià)盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚來源等是否恰當(dāng)，各項(xiàng)均分為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和不清楚，其中，高風(fēng)險(xiǎn)代表該部分實(shí)施方法可能存在錯(cuò)誤，低風(fēng)險(xiǎn)代表實(shí)施方法基本不存在錯(cuò)誤，不清楚代表該部分缺失實(shí)施方法的描述[4]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3 軟件進(jìn)行meta 分析。二分類資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）及95%置信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)型資料采用均數(shù)差（MD）及95%置信區(qū)間（CI）表示。當(dāng)I2≥50%，P≤0.10 時(shí)，提示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；當(dāng)I2＜50%，P＞0.10 時(shí)，提示無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。通過倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本特征

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)308 篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入文獻(xiàn)16 篇[5-20]，共計(jì)72 954例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow diagram of the RCTs reviewed

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of patients recruited

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

最終納入的16 項(xiàng)研究均為RCT。16 項(xiàng)研究由隨機(jī)化方法描述，2 項(xiàng)研究[9，13]存在評(píng)價(jià)偏倚不完整高風(fēng)險(xiǎn)，2 項(xiàng)研究[16，20]存在選擇性報(bào)告偏倚高風(fēng)險(xiǎn)。其他評(píng)價(jià)指標(biāo)均為低風(fēng)險(xiǎn)或不清楚。具體結(jié)果見圖2及圖3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果比例Fig 2 Proportion of biased risk outcomes in included studies

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Fig 3 Risk of bias in included studies

2.3 Meta 分析結(jié)果

與應(yīng)用氯吡格雷相比，PCI 患者應(yīng)用替格瑞洛在有效性方面（全因性死亡、中風(fēng)、心肌梗死、心臟不良事件、支架血栓形成）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低（見圖4）；但是在安全性方面（總出血事件、大出血事件、輕微出血事件）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高（見圖5），呼吸困難事件及心動(dòng)過緩事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面兩者無明顯差異。

圖4 有效性指標(biāo)森林圖Fig 4 Forest plot on effectiveness index

圖5 安全性指標(biāo)森林圖Fig 5 Forest plot on safety index

2.4 發(fā)表偏倚分析

以全因性死亡事件發(fā)生率和總出血事件發(fā)生率為研究指標(biāo)，分別對(duì)替格瑞洛及氯吡格雷兩組研究的有效性及安全性進(jìn)行Egger 檢驗(yàn)（見圖6、7），結(jié)果顯示，兩研究指標(biāo)的P＞|t|值分別為0.908 和0.129，均大于0.05，表示其納入的研究文獻(xiàn)發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小，文獻(xiàn)的可信度較高。

圖6 有效性Egger 發(fā)表偏倚圖（全因性死亡事件發(fā)生率）Fig 6 Effectiveness of Egger’s publication bias polt（Incidence of allcause mortality）

3 討論

心血管疾病的發(fā)病率和死亡率正呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，已嚴(yán)重影響人們的身體健康[21]。有報(bào)告指出，中國(guó)心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)約2.9 億，其死亡率占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上，并且死于急性心肌梗死患者約占8.7%[22]。PCI 手術(shù)通過擴(kuò)張患者堵塞動(dòng)脈，使心肌供氧充足、心肌梗死面積縮小、心肌缺血癥狀改善，從而減輕患者疾病痛苦、提高生活質(zhì)量，已被越來越多的醫(yī)師認(rèn)定為治療急性心肌梗死的最佳手段[23-24]。PCI術(shù)后應(yīng)用抗血栓藥物可以提升患者冠狀動(dòng)脈血液復(fù)流及改善心肌灌注，是防止患者支架內(nèi)血栓形成、再次發(fā)生心肌梗死的重要措施[25]。P2Y12 抑制劑聯(lián)合阿司匹林為目前各種心血管指南及臨床推薦和應(yīng)用最多的抗血栓藥物治療策略，而氯吡格雷和替格瑞洛又是臨床選用最廣的P2Y12 抑制劑[26]。然而，對(duì)于抗血小板藥物替格瑞洛及氯吡格雷的對(duì)比研究，由于研究條件、藥品來源、醫(yī)療環(huán)境等各種因素影響，國(guó)內(nèi)外研究者們得出的結(jié)論并不一致[27-28]，臨床醫(yī)師在兩者的應(yīng)用上陷入了循證依據(jù)不足和無法選擇的困境。

圖7 安全性Egger 發(fā)表偏倚圖（總出血事件發(fā)生率）Fig 7 Safety of Egger’s publication bias polt（Incidence of total bleeding）

本研究通過搜集大量循證資料，特別是國(guó)內(nèi)外權(quán)威研究文獻(xiàn)，匯總分析，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛用于PCI 術(shù)后患者抗血栓治療的有效性比氯吡格雷總體相對(duì)較優(yōu)，但安全性方面卻相對(duì)較差，應(yīng)用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者凝血指標(biāo)變化；建議在PCI 患者應(yīng)用替格瑞洛或氯吡格雷抗血栓的品種選擇時(shí)，基于藥物疾病診治療效性，臨床優(yōu)先選用替格瑞洛進(jìn)行抗血栓治療，但同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者凝血指標(biāo)變化，防止出血事件的發(fā)生。

同時(shí)，本研究亦存在以下局限性：

（1）異質(zhì)性因素：① 研究樣本的個(gè)體差異；② 抗血栓藥物的來源及儲(chǔ)存環(huán)境差異；③ 血栓及出血檢測(cè)等相關(guān)指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)設(shè)備的不盡相同；④ 患者其他合并用藥情況不完全一致。

（2）納入文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量：納入文獻(xiàn)的研究者對(duì)于研究方法的選擇和描述程度不一或數(shù)據(jù)提取檢測(cè)的研究方式不一，文獻(xiàn)中隨機(jī)方法產(chǎn)生的過程、盲法使用與否、有無失訪情況說明等方面不盡相同。

（3）可能遺漏其他某些有意義的研究指標(biāo)。

因此，我們期待將來得到更多的大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量的RCT 研究進(jìn)一步驗(yàn)證。