1例馬爾尼菲籃狀菌合并銅綠假單胞菌重癥肺炎患者抗感染治療的病例分析

吳光銘，姚潔文，朱意妹，伍黎芳*（.梧州市工人醫院，廣西 梧州 54300；.廣西賀州職業學院，廣西賀州 54800）

1 病例概況

患者，男，70 歲，主因“反復咳嗽、咳痰4年，加重1 周，發熱1 d”于2019年10月17日收入呼吸內科。入院癥狀：中度發熱、咳嗽、咳痰，并出現活動后氣促。查體：T 37.8℃，P 90次·min－1，R 20 次·min－1，BP 127/79 mmHg（1 mmHg ＝133.322 Pa）。血氣分析：pH 7.451，PaCO230.80 mmHg，PaO239.6 mmHg，氧飽和度77.80%，乳酸2.65 mmol·L－1；血常規：白細胞計數（WBC）8.23×109·L－1，中性粒細胞百分率（NEUT%）87.4%，淋巴細胞百分率（LYM%）6.20%；降鈣素原（PCT）1.77 ng·mL－1，腦利鈉肽前體415.4 pg·mL－1；乳酸脫氫酶388.2 U·L－1，α-羥丁酸脫氫酶254.0 U·L－1，肌紅蛋白63.7 ng·mL－1，白蛋白34.80 g·L－1，直接膽紅素5.1 μmol·L－1，前白蛋白10.6 mg·dL－1，總膽固醇3.55 mmol·L－1，葡萄糖8.62 mmol·L－1，尿酸132.3 μmol·L－1，C-反應蛋白（CRP）177.96 mg·L－1，超敏C反應蛋白（hs-CRP）154.09 mg·L－1；血沉測定：80 mm·h－1；電解質未見明顯異常。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及中等量濕啰音，未聞干性啰音及胸膜摩擦音。胸部CT（見圖1）提示：雙肺炎癥，考慮合并間質性肺炎；縱隔多發性淋巴結。

圖1 患者治療前胸部CT 圖

入院診斷：① 慢性支氣管炎急性發作期；②急性肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭。

出院診斷：① 重癥肺炎（細菌＋真菌）；②馬爾尼菲籃狀菌感染；③ Ⅰ型呼吸衰竭；④ 慢性支氣管炎急性發作期；⑤ G6PD 缺乏癥。

2 主要診療經過

患者老年，有慢性咳嗽、咳痰病史，相關檢查提示白細胞正常，淋巴細胞明顯降低，中性粒細胞稍偏高，CRP、PCT 明顯升高，胸部CT 檢查表現為雙肺各葉多發云絮狀、片狀密度增高影，邊緣模糊，提示存在感染，入院后給予第三代頭孢菌素頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g ivdrip q12 h）抗感染。

10月18日患者出現氣促加重，生命體征：Tmax39 ℃，P 98 次·min－1，R 24 次·min－1，BP 131/71 mmHg，SpO270%，考慮重癥肺炎、呼吸衰竭轉入ICU。患者重癥肺炎致病菌尚未明確（痰涂片陰性，培養結果陰性，甲型流感病毒抗原、結核分枝桿菌抗體、呼吸道抗體檢測均為陰性）。為明確致病菌，指導臨床抗菌藥物使用，利用支氣管鏡收集肺泡灌洗液標本外送第三方（圣康達）進行宏基因組二代測序。予以比阿培南（0.3 g ivdrip q8 h）、奧司他韋（150 mg po bid）、更昔洛韋（1 g ivdrip bid）抗感染。10月19日患者呼吸衰竭進行性加重、出現低氧血癥，Tmax38.6 ℃，SpO245%。予面罩接無創呼吸機輔助呼吸效果不佳，給予無創機械通氣。停用抗病毒藥物，調整治療方案給予伏立康唑（200 mg po q12 h，首日加倍）、帕拉米韋（200 mL ivdrip qd）、比阿培南（0.3 g ivdrip q8 h）抗感染。10月21日患者氣促加重，煩躁，R 40 ～45 次·min－1，SpO282%，緊急氣管插管接呼吸機輔助呼吸。同日，痰培養首次回報銅綠假單胞菌和酵母樣真菌，銅綠假單胞菌對碳青霉烯類抗菌藥物敏感。繼續給予伏立康唑（200 mg po q12 h）、帕拉米韋（200 mL ivdrip qd）、比阿培南（0.3 g ivdrip q8 h）抗感染。10月22日（治療第6日）患者CT 片（見圖2）提示右肺下葉少許炎癥治療后較前吸收好轉。10月30日，患者在呼吸機低力度支持下呼吸平順，無明顯氣促，無缺氧、紫紺；生命體征平穩。患者診療過程無明確病毒學依據，停用帕拉米韋；繼續使用比阿培南（0.3 g ivdrip q8 h）、伏立康唑（200 mg po q12 h）抗感染治療。11月5日患者病情明顯改善、穩定，予拔除氣管導管。復查患者CT 片提示肺部感染較前吸收好轉，由ICU 轉出呼吸內科治療。11月8日，第三方肺泡灌洗液病原體宏基因測序結果提示馬爾尼菲籃狀菌，診斷：馬爾尼菲籃狀菌感染；馬爾尼菲籃狀菌是溫度敏感的二相真菌，為少見條件致病菌。院內痰培養仍提示酵母樣真菌（＋），銅綠假單胞菌（＋），為肺部混合感染致病菌，抗菌治療方案均已覆蓋。患者臨床癥狀、體征好轉，治療顯效。停用比阿培南，根據藥敏情況改用頭孢他啶（2 g ivdrip q8 h）、左氧氟沙星（0.4 g ivdrip qd）抗銅綠假單胞菌，伏立康唑（200 mg po q12 h）抗馬爾尼菲籃狀菌。11月19日患者肺部感染好轉，予出院，囑定期門診復診。患者住院期間抗感染治療藥物使用情況見表1，肝膽功能實驗室結果見表2。

圖2 患者治療第6日胸部CT 圖

表1 患者住院期間抗感染治療藥物使用情況

表2 患者住院期間肝膽指標變化情況

3 討論與分析

3.1 評估重癥肺炎抗感染治療方案

對于重癥肺炎的抗感染治療，檢測到病原菌是診斷的金標準[1]。在獲得病原學和藥敏試驗結果前，重癥肺炎的經驗性抗菌藥物治療往往缺乏可靠的病原學資料，原則上采用抗菌藥物降階梯治療策略，以逆轉感染的病程[2]。其經驗性初始治療多推薦聯合用藥以覆蓋可能的致病菌，初始治療后根據病原體培養結果和患者對初始治療的臨床反應進行評估，以決定是否進行調整[3]。

本例患者收入院當日予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染；考慮曾于衛生所治療，反復使用抗菌藥物，存在細菌耐藥的危險因素，改治療方案予以比阿培南覆蓋細菌，奧司他韋聯合更昔洛韋覆蓋病毒，病情仍然進行性加重發展為重癥肺炎合并Ⅰ型呼吸衰竭；考慮抗菌藥物未覆蓋真菌病原體，加用伏立康唑抗真菌治療，抗病毒力度不足，改用帕拉米韋抗流感病毒治療，繼續使用三線抗菌藥物比阿培南覆蓋細菌。患者的抗菌藥物經驗性選擇符合重癥肺炎的治療原則，治療初期致病菌尚未明確，選用廣譜、強效、足量的抗菌藥物，通過聯合用藥，盡量覆蓋可能導致感染的病原菌[4]。

繼10月21日后，患者院內痰培養反復提示酵母樣真菌、銅綠假單胞菌，診斷為肺部混合感染致病菌。對于可疑真菌致病菌，給予患者廣譜抗真菌藥伏立康唑抗感染。患者住院期間予氣管插管有創機械通氣輔助呼吸，由于患者長期使用抗菌藥物，存在銅綠假單胞菌感染的危險因素[5]。本病例治療銅綠假單胞菌感染選用體外敏感藥物碳青霉烯類比阿培南迅速殺滅細菌，取得較好的療效；控制感染后降階梯給予頭孢他啶聯合左氧氟沙星對抗銅綠假單胞菌治療，符合《共識》[5]的推薦。

3.2 馬爾尼菲籃狀菌肺部感染的判斷及藥物治療

11月8日，第三方肺泡灌洗液病原體宏基因檢測回報馬爾尼菲籃狀菌。馬爾尼菲籃狀菌是溫度敏感的二相真菌，25℃下呈菌絲相，37℃下呈酵母相，感染人體時以酵母相存在于宿主體內[6]。文獻顯示，馬爾尼菲籃狀菌是條件致病菌，其感染多發生于免疫功能缺陷者，宿主健康感染者少見，臨床表現缺少特異性[7]，易誤診[8]，從臨床標本分離培養出具有雙相型的馬爾尼菲籃狀菌是確診的金標準[9]。本例患者臨床表現發熱，肺部受累出現咳嗽、咯痰，其影像學以磨玻璃影、斑片影為主，符合局限性馬爾尼菲籃狀菌感染的常見臨床表現[10-11]，其肺泡灌洗液病原體檢測結果可作為診斷的關鍵證據。查患者T 淋巴細胞檢測，CD3 ＋CD4 ＋：24%（參考區間33%～58%）、CD3 ＋：40%（參考區間56%～86%），提示免疫力低下。追問病史發現，患者經常捕捉竹鼠，發病前約1 周曾被捕捉竹鼠的夾子誤傷手指。竹鼠為攜帶馬爾尼菲籃狀菌的主要宿主，支持患者肺部馬爾菲籃狀菌感染的診斷。

在病例的診治過程中，由于感染的復雜性和臨床檢測技術的局限性，患者的用藥與明確病原菌存在較長的時間差。馬爾尼菲籃狀菌感染推薦的治療方案是兩性霉素B 和伊曲康唑，目前認為采用兩藥均可取得較好的療效，兩者聯用可獲得更高的治愈率[8]。回顧患者的抗真菌用藥史：10月21日患者痰液培養回報酵母樣真菌，此前的經驗性初始治療已經考慮合并真菌感染，選用伏立康唑覆蓋真菌，患者臨床癥狀、體征好轉，治療顯效。伏立康唑屬于第二代三唑類抗真菌藥，具有廣譜抗真菌活性，對馬爾尼菲籃狀菌有效[11]，其體外抗菌活性優于兩性霉素B，并不亞于伊曲康唑[12]。

3.3 抗菌藥物相關不良反應監測

臨床藥師對患者肝腎功能指標進行密切監測，發現治療過程有轉氨酶升高的現象，其中以谷氨酰轉移酶（GGT）升高為主（見表2）。在本例患者的抗感染治療方案中，比阿培南和伏立康唑聯合應用時間比較長。伏立康唑分散片說明書中提及最為常見的不良事件包括肝功能檢查值升高。另外一項評價伏立康唑治療血液病患者并發侵襲性真菌感染的臨床療效及安全性的報道中[13]，其治療相關常見不良反應為轉氨酶升高，其中GGT 升高占44.1%，因而懷疑伏立康唑所致的肝功能異常可能性大。考慮伏立康唑可致肝損傷，輔助應用多烯磷脂酰膽堿注射液（465 mg iv bid，10月19日—10月31日）降酶護肝。

根據《伏立康唑個體化用藥指南》[14]，推薦伏立康唑停藥的指征包括谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、GGT 任何一項超過5 倍上限，總膽紅素（T-BIL）超過3倍上限；建議減量的指征包括ALT、AST、ALP、GGT 任何一項超過2.5 倍上限，T-BIL 超過1.5 倍上限。此例患者雖應用三唑類抗真菌藥物，但轉氨酶未達正常值的5 倍，肝功能異常的臨床癥狀不明顯，臨床藥師認為仍可在監測肝功能的情況下使用伏立康唑，必要時給予還原型谷胱甘肽降酶進一步護肝處理。

4 小結

馬爾尼菲籃狀菌合并銅綠假單胞菌重癥肺炎臨床表現及實驗室檢查結果不典型，從標本分離培養出病原菌是確診的金標準。在具體的臨床實踐中，由于感染的復雜性和臨床檢測技術的局限性，對病原體的追蹤往往需要較長時間。在未獲得病原學和藥敏試驗資料前，重癥肺炎初始藥物治療采用“一步到位，重錘猛擊”的原則，選用廣譜、強效、足量的抗菌藥物，通過聯合用藥，能及時控制病情，并提高治療成功率；等待控制感染后及時選擇針對性強的窄譜抗菌藥物以降階梯治療，以減少耐藥菌的產生。通過本病例的回顧分析，藥師參與患者用藥中對發生的不良反應的監測和處置，能為臨床醫師提供準確、及時、合理的用藥建議。