達格列凈聯合二甲雙胍在降低2型糖尿病血清鐵調素水平的療效觀察

何 琴，周樹萍

2型糖尿病(T2DM)是由多種病因引起體內胰島素分泌不足或胰島素利用障礙的內分泌系統疾病[1]。目前二甲雙胍作為臨床一線用藥，通過增加外周組織對葡萄糖的攝取利用，提高胰島素敏感性發揮降糖作用，但約16.4%的T2DM患者在二甲雙胍治療中存在低血糖并發癥[2]。有研究指出，鐵調素是一種由肝臟合成分泌的多肽，通過與細胞膜上的轉鐵蛋白相互結合，對改善血糖控制水平具有重要作用[3]。近年來，達格列凈作為一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑，通過抑制近曲小管葡萄糖重吸收作用并調節機體鐵代謝水平從而發揮降低血糖作用[4]。因此，本研究采用達格列凈聯合二甲雙胍對T2DM進行治療，探討聯合方案對血清鐵調素水平的影響及臨床應用價值，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2018年1月-2019年7月在寧夏中衛市人民醫院內分泌科收治的T2DM患者為研究對象，遵循入選標準和排除標準，共納入90例。根據治療方案不同分為對照組和觀察組，其中對照組46例，男31例，女15例，年齡49～68歲，平均57.2±10.7歲；觀察組44例，男30例，女14例，年齡45～70歲，平均(59.6±11.5)歲。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬均對入組情況詳細了解并簽署知情同意書。

1.2 納入標準：①根據病史及血糖水平監測，入組患者符合2019年WHO的2型糖尿病診斷標準[5]；②均無任何降糖藥物治療；③腎小球濾過率(eGFR)>60 mL/(min·1.73 m2)。

1.3 排除標準：①1型糖尿病及其他特殊類型糖尿病；②合并感染、肝腎功能不全或糖尿病酮癥酸中毒；③妊娠或哺乳患者；④合并嚴重急慢性疾病或惡性腫瘤；⑤3個月內使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物。

1.4 方法：觀察組患者采用達格列凈聯合二甲雙胍對T2DM進行治療。所有患者口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，規格0.5 g/片，批準文號：H20023370)，隨餐口服劑量為0.5 g/次，每日2次；每次晨起口服達格列凈(AstraZeneca Pharmaceuticals LP，規格5 mg/片，批準文號：H20170120)，口服劑量為5 mg/次，每日1次。治療期間血糖效果控制不佳，可加用重組人胰島素注射液(拜耳醫藥有限公司，規格300 IU/支，批準文號：J20100050)治療，劑量根據血糖水平皮下注射8～14 IU。對照組患者僅單獨采用二甲雙胍進行臨床治療，二甲雙胍口服方案及胰島素加用方案均同觀察組。

1.5 療效評估：①入院常規指標。入院時檢測血常規、尿常規、C反應蛋白、常規生化指標等。②空腹血糖(FBS)及血清鐵調素水平。治療前及治療后12周，空腹收集外周靜脈血3 mL，采用全自動生化分析儀分別監測患者血糖水平。隨后靜置20 min，以3 000 r/min，離心15 min，取血清分裝于EP管中，置于-80 ℃保存，批量檢測血清鐵調素水平。鐵調素水平的檢測待全部樣本收集完成后統一采用ELISA法檢測，操作步驟嚴格按說明書進行，試劑盒購于上海仁捷生物有限公司。③鐵代謝指標。采用ELISA法檢測治療前及治療后12周血清紅細胞、血紅蛋白、血細胞比容、平均紅細胞體積(MCV)、血清鐵、轉鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度等鐵代謝指標水平。

1.6 觀察指標：糖化血紅蛋白(HbA1c)、FBS、紅細胞計數(RBC)、MCV、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、C-反應蛋白(CRP)和腎小管濾過率(eGFR)。

2 結果

2.1 2組患者一般臨床資料比較：2組患者治療前年齡、體質量指數(BMI)、血壓、HbA1C、FBS、血紅蛋白、血細胞比容、RBC、MCV、血清鐵、轉鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、TC、TG、LDL、HDL、CRP、鈉離子、鉀離子、血肌酐、eGFR和24 h 尿量比較，差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 2組患者治療前一般資料比較

2.2 2組患者血糖及血清鐵調素水平：治療前2組患者FBC比較，差異無統計學意義(t=1.453，P>0.168)；治療12周后，觀察組為(7.61±0.97)mmol/L，較對照組的(10.24±1.89)mmol/L降低，差異有統計學意義(t=3.664，P<0.05)。治療12周后，觀察組患者血清鐵調素水平較對照組顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見圖1(目錄后)。

2.3 2組患者鐵代謝指標變化：治療12周后，觀察組患者血紅蛋白、血細胞比容、RBC和轉鐵蛋白水平顯著升高，而血清鐵水平和轉鐵蛋白飽和度顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療后鐵代謝指標變化

3 討論

T2DM是一種常見的臨床內分泌系統疾病，胰島素分泌不足和自身胰島素抵抗導致持續高血糖狀態是其主要臨床特征，且隨著人口老齡化和生化方式改變，其發病率也呈現逐年增高的趨勢。目前，外源性胰島素模擬正常生理分泌進行血糖調控或采用改善胰島素敏感性藥物是治療的主要方案，但在調節過程中出現難以控制的血糖波動成為一直困擾臨床醫生的重要問題[6]。

本研究采用達格列凈聯合二甲雙胍對T2DM進行臨床治療，結果發現聯合方案治療后患者空腹血糖和血清鐵調素水平均較對照組降低。二甲雙胍作為單純飲食控制或體育鍛煉治療無效的T2DM首選用藥，在治療過程中可減少胰島素用量，防止低血糖發生[7]。達格列凈是一種SGLT2抑制劑，可通過抑制腎小管鈉=葡萄糖共轉運蛋白2，減少尿液中葡萄糖重吸收，促進尿葡萄糖排泄，從而降低血液循環中葡萄糖水平[8]。有研究指出，SGLT2抑制劑不依賴胰島β細胞的功能，也與胰島素抵抗程度無關[9]。Pivari[10]等在動物研究中表明，達格列凈可緩解早期糖尿病腎臟高濾過狀態，在改善糖尿病大鼠模型高血糖狀態中具有良好的療效。NOREN[11]等研究表明，達格列凈在T2DM患者治療中，患者血糖、血壓均得到較好的控制，并可全面改善空腹及餐后血糖，且未出現低血糖及其他相關性并發癥風險。不僅如此，鐵調素在機體鐵代謝調節過程中起著至關重要的作用，是鐵代謝的核心調節劑。研究表明，鐵調素通過與靶細胞細胞膜上面的受體直接結合，可抑制小腸吸收的鐵、巨噬細胞以及肝細胞內儲存鐵的釋放，從而調節體內鐵的轉運和分布[12]。

既往有研究發現，T2DM血清鐵調素水平較正常人升高，但血糖升高機制尚不清楚[13]。孫媛媛[14]等研究認為，T2DM常伴有微炎癥狀態，循環中升高的促炎癥因子可以激活單核-巨噬細胞系統，增加促炎癥因子的分泌，進而刺激肝臟細胞分泌鐵調素。此外，糖尿病患者體內存在的鐵超負荷亦會升高鐵調素水平。本研究結果顯示，聯合治療方案可有效降低T2DM患者血清鐵調素水平。結合以上研究結果，共同揭示T2DM患者服用達格列凈12周后可以顯著增加血細胞比容，抑制鐵調素水平和增加轉鐵蛋白濃度，同時伴有血清鐵蛋白和鐵濃度降低，這些過程能夠使細胞內的存儲鐵釋放，從而通過鐵蛋白受體攝取而促進血紅蛋白的生成。

本研究結果顯示，聯合治療方案可有效降低體內血清鐵和轉鐵蛋白飽和度水平等鐵代謝指標，同時增加血紅蛋白、血細胞比容、紅細胞計數及轉鐵蛋白水平。部分研究表明，達格列凈能夠促進腎臟EPO的產生，而后者能夠通過上調Erythroferrone增加肝臟細胞轉鐵蛋白基因轉錄[15]。MANNINO[16]等在研究中發現，達格列凈可有效減輕小鼠腎臟巨噬細胞浸潤，抑制與炎癥和氧化應激有關的因子表達。結合本研究結果表明，達格列凈可通過改善局部炎癥狀態，聯合二甲雙胍改善機體對于胰島素敏感性，并增加紅細胞計數水平和血細胞比容，在降低血糖水平中具有一定的協同作用。