消痰化瘀利竅方防治阻塞性睡眠呼吸暫停合并高血壓的臨床療效及對內皮損傷的保護作用*

河北中醫學院

李文瑾 吉恩生 田小超△ 張睦清△△ 張一昕 郭秋紅(石家莊 050200)

提要 目的：研究消痰化瘀利竅方對痰瘀互結型阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)合并高血壓患者治療效果及內皮損傷的保護作用。方法：將60例患者隨機分為觀察組和對照組，每組30例。對照組予口服降壓藥常規治療，觀察組在對照組的基礎上服用消痰化瘀利竅方治療。3個月后觀察患者體質量指數(BMI)、睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)、夜間最低血氧飽和度(LSaO2)及血清或血漿腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)、血漿內皮素1(ET-1)、NO和血管內皮生長因子(VEGF)水平的變化情況。結果：治療3個月后，觀察組BMI、AHI顯著下降，LSaO2升高，TNF-α、IL-6、ET-1和VEGF均較治療前明顯下降，NO升高(P<0.05或P<0.01)。治療后觀察組各項指標均明顯優于對照組，差異具有顯著性(P<0.05或P<0.01)。結論：消痰化瘀利竅方能有效改善OSA患者AHI和BMI，提高LSaO2，顯著提高臨床療效，且具有一定抗炎、保護內皮損傷作用。

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)已被證實是高血壓的獨立危險因素，其可增加諸多疾病的發病率與死亡率，誘發糖尿病、肺動脈高壓、心衰、冠心病、中風、認知功能障礙等并發癥。OSA合并高血壓的相關機理較為復雜，主要包括腎素血管緊張素系統激活、交感神經興奮性增強、內皮損傷及氧化應激等。對于OSA的治療，現代醫學多采用戒煙限酒、減肥、呼吸機治療、口腔正畸及矯治器、局部手術等方法。鑒于OSA多系統、多器官、多靶點的致病特點，西醫藥物治療仍在探索階段，沒有系統的治療方案。

中醫學將OSA歸屬“鼾癥”范疇，對其病因、病機已有深入認識，通過辨證論治可有效緩解臨床癥狀，減少多種并發癥的發生。鼾癥研究分型眾多，但目前缺少針對每個證型的有效方劑進行系統臨床觀察及機制探討。消痰化瘀利竅方是由我校OSA中醫藥防治團隊在總結多年臨床經驗的基礎上得出的治療肺氣失宣、脾虛失運、痰瘀互阻型鼾癥的經驗方，長期服用能明顯改善OSA患者睡眠呼吸暫?；虮镄选⒒璩潦人?、精神不振、肥胖進行性加重以及合并高血壓的頭暈頭痛等臨床癥狀。前期動物實驗研究表明消痰化瘀利竅方可顯著調控慢性間歇性低氧誘發大鼠血壓升高，有效保護血管內皮細胞及心肌細胞形態和功能[1-2]。本研究擬通過觀察消痰化瘀利竅方對OSA合并高血壓患者臨床療效及機制探討，為痰瘀互結型鼾癥提供有效治療方藥，并為臨床應用提供理論依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年1月至2020年11月河北中醫學院門診部等收治的OSA合并高血壓患者60例作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組：男性25例，女性5例；年齡范圍在42～57歲，平均年齡(49±7)歲；病程范圍為5～10年，平均病程7年。對照組：男性26例，女性4例；年齡范圍在41～57歲，平均年齡(48±8)歲；病程范圍在5～11年，平均病程8年。通過比較2組患者年齡、病程等資料顯示，差異無顯著性(P>0.05)。

1.2 臨床診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準：OSA診斷參照《OSA低通氣綜合征診治指南( 2011 年修訂版)》：多導睡眠監測( PSG) 顯示每夜7 h睡眠中低通氣及呼吸暫停反復發作30次以上或睡眠低通氣指數和呼吸暫停≥5次/h者，呼吸暫停主要為阻塞性；高血壓診斷標準依據《中國高血壓防治指南2010》：在未使用降壓藥物的情況下，收縮壓(SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg。

1.2.2 中醫辨證分型標準：參考《中藥新藥臨床研究指導原則》及《中醫內科學》。睡則打鼾，鼾聲響亮，時斷時續；睡眠不實，反復出現呼吸暫停及憋醒；舌質紫黯，舌下靜脈紫，或舌體胖大、邊有齒印、苔厚膩或黃或白，脈弦滑或沉澀；經至少2位中醫醫師辨證屬痰瘀互結型。

1.3 納入標準 符合西醫OSA及高血壓診斷標準；符合中醫痰瘀互結型辨證標準；年齡在40～60歲之間；一直應用口服降壓藥控制血壓，且血壓比較平穩；愿意接受并配合治療、觀察者。

1.4 排除標準 合并急性心腦血管疾病或有肝腎功能不全病史；正在服用鎮靜安眠藥；依從性差，不能及時隨診者。

2 治療方法

2.1 對照組 繼續接受西醫常規口服降壓藥治療，臨床研究過程中患者服用的降壓藥種類、劑量保持穩定，基本不做調整。

2.2 觀察組 在常規降壓藥治療基礎上配合消痰化瘀利竅方治療：丹參30 g，桔梗20 g，生黃芪、茯苓、枳殼、赤芍各15 g，法半夏、郁金、石菖蒲、炒白術、射干、川芎、地龍各12 g，陳皮、白芥子各10 g。水煎分早、晚2次服用。2個月為1個療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 體質量指數(BMI)：記錄2組患者用藥前后身高、體質量，計算BMI變化情況。

3.1.2 多導睡眠圖(PSG)監測：應用美國ResMed公司睡眠呼吸監測儀(MODEL 8000SM)進行夜間睡眠時不少于7 h的呼吸監測，記錄2組患者用藥前后睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)、夜間最低血氧飽和度(LSaO2)指標變化情況。

3.1.3 血液指標檢測：治療前后采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及血漿內皮素1(ET-1)、血管內皮生長因子(VEGF)含量；硝酸還原酶法測定血清NO含量。

4 結果

4.1 2組患者BMI、AHI和LSaO2情況 2組患者治療前BMI、AHI和LSaO2差異無顯著性(P>0.05)。治療后觀察組BMI、AHI較治療前明顯下降，LSaO2顯著升高(P<0.05或P<0.01)；對照組則差異均無顯著性(P>0.05)；治療后觀察組BMI、AHI較對照組顯著下降，LSaO2顯著升高(P<0.05或P<0.01)。詳見表1。

表12組患者治療前后BMI、AHI和LSaO2情況比較

4.2 2組患者血清IL-6、TNF-α情況 2組患者治療前血清IL-6、TNF-α差異無顯著性(P>0.05)。治療后觀察組IL-6、TNF-α較治療前明顯下降性(P<0.05或P<0.01)，對照組則差異無顯著性(P>0.05)；治療后觀察組2項指標較對照組均顯著降低(P<0.05或P<0.01)。詳見表2。

表2 2組患者治療前后血清TNF-α、IL-6比較

4.3 2組患者血漿ET-1、VEGF和血清NO情況 2組患者治療前血漿ET-1、VEGF和血清NO差異無顯著性(P>0.05)。治療后觀察組ET-1、VEGF較治療前明顯下降，NO顯著升高(P<0.05或P<0.01)；對照組則差異無顯著性(P>0.05)；治療后觀察組ET-1、VEGF較對照組顯著下降，NO顯著升高(P<0.05或P<0.01)。詳見表3。

表3 2組患者治療前后血漿ET-1、VEGF和血清NO情況比較

5 討論

OSA為現代醫學病名，中醫將其歸屬為“鼾癥”范疇，早在諸多古籍中已有對此病的相關表述，《黃帝內經》稱其為“息有音”，《傷寒論》記載“風溫為病，鼻息必鼾”。隋代巢元方在《諸病源候論》中描述：“鼾眠者，眠里咽喉間有聲也……其有肥人眠作聲者，但肥人氣血沉厚，迫隘喉間，澀而不利亦作聲?！贝颂幎x的打鼾，與臨床常見的OSA患者大多肥胖，夜間睡眠時打鼾、呼吸不規律以及白天嗜睡、乏力、睡不解乏、頭痛頭昏等癥狀相一致。歷代醫家雖對此病具有不同見解，但均認為鼾癥病位在喉，與肺、脾、腎三臟功能失司相關，主要致病因素為痰、瘀、虛，屬虛實夾雜之證[3]。根據中醫治療OSA證治分布規律研究發現脾虛痰濕、痰熱阻肺、痰瘀互結、痰濕瘀結、濕瘀互結為OSA常見的分型，可見，痰瘀為OSA最主要的致病因素。脾主運化，脾胃的運化功能失司，則水谷精微不得上輸于肺，聚而成痰，痰濕困脾，久而累及于肺，痰氣互結阻滯氣機，引發OSA相關癥狀，氣機郁久化熱耗傷津液，入絡成瘀。在疾病的早期，主要以痰濁為主且貫穿病程的始終，中期漸生瘀血，痰瘀互結，后期累及臟腑導致臟腑虛損與痰瘀并存，形成本虛標實之證。

OSA的治療根據正虛邪實的偏勝偏衰，采用祛邪與扶正兩種治療原則，標實者祛痰化瘀、清熱開竅；本虛者則健脾益肺、固本培元、化痰通竅。消痰化瘀利竅方以二陳湯為基礎方，法半夏、陳皮、茯苓燥濕化痰；郁金、石菖蒲祛痰開竅；炒白術、生黃芪健脾益氣、燥濕利水；桔梗、枳殼、白芥子、射干宣肺利咽、祛痰理氣；川芎、丹參、赤芍活血祛瘀、通經活絡；地龍清熱息風通絡。全方既能扶正，又兼具補虛，符合OSA的病因病機。在此次的研究結果中發現，與對照組相比，觀察組可有效降低體質量指數，改善肥胖。

既往研究表明，AHI與血壓水平呈正相關，且AHI的增加會引發血壓的升高[4]。OSA可引起夜間血壓升高，導致血壓水平變異性增加，引發肌體糖脂代謝紊亂，影響患者左心結構，甚至造成靶器官損害。另外，OSA的嚴重程度與控制的血壓水平相關，血壓水平調控不佳也可能會引起OSA的加重，有研究表明，與單純高血壓患者相比，高血壓合并OSA患者可隨OSA的嚴重程度有所升高[5]，因此，改善OSA對于調控血壓具有重要的臨床意義。當前，對于OSA的臨床治療多以經鼻持續氣道正壓通氣療法進行治療[6]，但效果并不理想；若單純口服降壓藥難以達到改善OSA患者臨床癥狀及并發癥的目的。近幾年，中醫以其整體觀念、辨證論治的診療體系在改善OSA方面展現出廣闊的應用前景。本研究在口服常規降壓藥的同時服用消痰化瘀利竅方，結果顯示AHI顯著下降，LSaO2顯著升高，說明消痰化瘀利竅方可有效改善OSA患者臨床體征。

除此之外，OSA的病理過程還與炎性因子的釋放與血管內皮細胞的損傷具有內在聯系。OSA合并高血壓發病機制較為復雜，涉及腎素血管緊張素系統的激活、交感神經興奮性增強、內皮損傷、氧化應激等病理過程[7]。ET-1與NO均為血管內皮活性物質，在誘發心血管疾病過程中起著至關重要的作用，ET-1是目前公認的血管內皮細胞分泌與合成的強有力的血管收縮物質[8]，其需要與特異性受體ETA與ETB結合才能發揮生物活性；在生理狀態下，NO可起到舒張血管的作用，與ET-1處于一種動態平衡之中，當血管內皮發生障礙時，ET-1水平升高，NO生物利用率降低，導致ET-1/NO比列失衡。VEGF是一種可特異性作用于血管內皮并參與調節血壓的生長因子[9]，OSA患者睡眠過程中低通氣與反復呼吸暫?？蓪е录◇w缺氧，誘發低氧誘導因子(HIF-1)上調，進一步激活VEGF家族，正常生理狀態下VEGF可促進血管新生，增加血供，緩解缺氧狀態，但過度表達的VEGF通過與其受體VEGFR結合誘導血管內皮細胞、血管平滑肌細胞增殖或遷移，引起血管壁加厚，管腔狹窄，導致內皮細胞功能障礙[10]。

OSA合并高血壓患者由于睡眠時呼吸道狹窄或阻塞引起的缺氧可刺激中樞和外周化學感受器，導致交感神經興奮，從而使血壓升高。一方面，體內炎性因子與黏附分子的刺激可通過損傷血管內皮，增加血管阻力，導致水鹽代謝紊亂升高血壓；另一方面OSA也可誘導如TNF-α、IL-6等炎性因子的釋放和黏附分子ICAM-1、VCAM-1的表達，使血管變性升高血壓。此次研究中治療后觀察組ET-1、VEGF較對照組顯著下降，NO顯著升高，IL-6、TNF-α表達顯著下調，表明消痰化瘀利竅方可顯著降低OSA合并高血壓患者炎性因子表達，改善內皮功能障礙。

綜上所述，消痰化瘀利竅方具有化痰祛濕的作用，可有效降低OSA合并高血壓患者體質量指數，改善肥胖；可通過降低炎性因子的表達，調節血壓，維持ET-1/NO舒縮平衡，保護血管內皮損傷，從而達到治療痰瘀互結型OSA合并高血壓目的。