黃芪麥冬湯對妊娠期糖尿病患者外周血清氧化相關物質的影響及其臨床療效評估*

石家莊市第三醫院婦產科

楊石芳 李季濱△ 陳艷珺 王 蓓△ 邱巍峰(石家莊 050013)

提要 目的：研究常規胰島素治療的基礎上給予黃芪麥冬湯治療妊娠期糖尿病(GDM)患者，并檢測其外周血清氧化相關物質，評估該治療方案的臨床療效及其安全可靠性。方法：在我院門診收集需要胰島素治療的GDM患者78例，按照入組先后順序分為對照組和觀察組。對照組42例給予常規胰島素治療(生物合成人胰島素+門冬胰島素)，觀察組36例在對照組的基礎上給予黃芪麥冬湯，2組進行1個療程(4周)的治療，檢測治療前后血糖指標[空腹血漿胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]、血脂[低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)]、氧化相關物質[超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、活性氧類物質(ROS)活性、丙二醛(MDA)]、血清炎性因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-1β(IL-1β)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)]，最后評估2組患者的胰島素日用量、血糖達標時間、低血糖發生率，并對不良反應及其妊娠結局進行評估。結果：2組患者治療后血糖各項指標均有所降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。治療后2組患者血脂LDL-C、TC、TG均低于治療前(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)；HDL-C高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。治療后2組患者氧化相關物質SOD、GSH-Px均高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)；ROS、MDA均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。治療后2組患者的血清炎性因子均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。治療后觀察組胰島素日用量、血糖達標時間均低于對照組(P<0.05)；治療后2組患者低血糖、皮疹等不良反應發生率差異無顯著性(P>0.05)，治療后2組患者母(剖宮產、產后出血、羊水過多、早產、胎膜早破)嬰(宮內窘迫、巨大兒、低體質量、低血糖)結局比較差異無顯著性(P>0.05)。結論：在常規胰島素治療的基礎上給予黃芪麥冬湯能很好的改善GDM患者糖脂代謝、胰島素抵抗和氧化與抗氧化物質失衡，臨床安全效佳。

作為一種特殊類型的糖尿病，妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期間常見的并發內科疾病，是指妊娠期間首次出現的糖代謝異常疾病，與妊娠合并糖尿病相區別，如果妊娠期間血糖不能得到有效的控制將極大威脅胎兒(胎兒宮內窘迫、巨大兒、發育畸形、甚至胎死宮內)及其母體(產后大出血、早產等)的健康，因此該病的治療應該受到廣大醫務工作者的重視[1]。既往對GDM的治療以人胰島素為主，門冬胰島素(IAsp)作為一種速效胰島素(起效快，達到峰值時間短，適合于降低餐后血糖)可以用于GDM的治療，使用起來較方便，在臨床治療中將普通人胰島素與門冬胰島素聯合起來已經得到了廣泛的使用[2-4]。黃芪麥冬湯作為經典藥方，既往在GDM的治療中已經有了應用，取得了一定的臨床療效，但是治療機制尚不明確[5]。目前研究表明GDM患者存在外周血清氧化與抗氧化物質失衡及其炎性因子升高，因此在改善糖脂代謝的同時要糾正氧化/抗氧化失衡及其炎性狀態是治療的關鍵所在[4，6]。因此我們將在傳統胰島素治療的基礎上給予黃芪麥冬湯治療GDM，觀察其對氧化/抗氧化失衡及其炎性狀態的影響，并觀察其安全性(副反應及其母嬰結局)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2018年1月至2019年12月在我院產科門診收集GDM患者90例(最后順利完成研究78例，對照組42例，觀察組36例)，2組患者的基線資料分析顯示差異無顯著性(P>0.05)，詳見表1。本次臨床研究實施前，先將研究方案向醫院醫學倫理委員會進行匯報，并經同意后才可以進行。倫理審批合格后所有研究人員均在知情同意書上進行了確認簽字。

表1 2組患者基線資料分析

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準：嚴格遵循GDM診斷標準并參照《婦產科學》(第9版)中的診斷標準[7]。口服葡糖糖(75 g)耐量試驗(OGTT)(測量3個血糖值)中出現1個血糖值超過正常值上限就可以診斷為GDM。3個血糖值分別為空腹血糖(FPG)、服糖后1、2 h的血糖，3個血糖正常值上限分別為5.1、10.0、8.5 mmol/L。

1.2.2 中醫診斷標準：嚴格遵循《糖尿病前期中醫藥循證臨床實踐指南》[8]。主證為消谷善饑、身體消瘦、口渴喜飲；次證為小便頻多與大便不暢，且舌象為舌紅苔黃，脈象為滑數。如果主證都出現，且次證出現一部分，脈象與舌象可以作為參考，就可以診斷。

1.3 納入標準 ⑴符合上述中西醫診斷標準的患者；⑵患者無其他內分泌系統疾病(多囊卵巢綜合征、甲狀腺疾病等)；⑶不存在子宮器質性病變；⑷無其他妊娠期間合并疾病；⑸22～35歲，孕前體質量指數(BMI)22～26 kg/m2；⑹患者依從性好。

1.4 排除標準 ⑴出現其他內分泌疾病；⑵出現其他妊娠合并疾病；⑶出現子宮器質性病變；⑷存在嚴重的心理疾病；⑸不接受中藥治療；⑹孕期合并糖尿病；⑺依從性較差。

1.5 治療方案 2組患者均制定好GDM飲食及其運動計劃，適當補充一定的孕期所需的維生素，并給予一定的心理疏導。

1.5.1 對照組：治療方案(胰島素)，3餐進餐前即可給予皮下注射門冬胰島素(丹麥諾和諾德公司)，睡前(21時)給予中效胰島素(丹麥諾和諾德有限公司)控制血糖。

1.5.2 觀察組：在對照組胰島素治療的基礎上給予黃芪麥冬湯，組方為[5]：黃芪30 g，麥冬、阿膠、山藥、茯苓各20 g，五味子、熟地黃各15 g，黃精、玉竹各12 g。將上述藥物冷水浸泡15 min后用武火煮沸，改文火慢煎共20 min，每天1劑(200 mL)，每天分早晚2次口服，1次100 mL。連續進行4周治療。

注:胰島素用量從低劑量開始(0.8～1 U/(kg·d)，根據血糖的情況進行調節胰島素用量。血糖控制達標為FPG<5.8 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)<6.7 mmol/L；出現隨機血糖<3.3 mmol/L為低血糖，同時糖化血紅蛋白(HbA1c)在GDM的診斷中也要充分的參考[9]。記錄胰島素用量、低血糖發生次數、血糖達標時間。

1.6 觀察指標與檢測方法

1.6.1 血糖、血脂的檢測：早晨6～8 時，抽取空腹(禁食水至少8 h)肘靜脈血，測定FPG、HbA1c、血脂[低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)]。口服75 g葡萄糖(150 mL50%葡糖糖溶液加入250 mL水中)后開始計時，2 h后檢測2 hPG。

1.6.2 臨床療效判定標準[5]：顯效為臨床癥狀大為改善，FPG<7.2 mmol/L，2 hPG<8.3 mmol/L；有效為臨床癥狀有所改善，7.2 mmol/L

1.6.3 胰島素抵抗指數(HOMA-IR)：行OGTT后抽取肘靜脈血檢測空腹血漿胰島素(FINS)、胰島β細胞功能(ell，HOMA-β)，根據公式計算出HOMA-IR。公式計算=FINS(mIU/L)×FPG(mmol/L)/22.5

1.6.4 氧化相關物質檢測：應用試劑盒(南京建成公司)分別檢測外周血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、活性氧類物質(ROS)活性、丙二醛(MDA)。

1.6.5 血清炎性因子檢測：應用酶聯免疫(ELISA)試劑盒檢測外周血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-1β(IL-1β)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)。

1.6.6 不良反應的發生：及時記錄用藥期間發生的低血糖及其皮疹等不良反應；低血糖癥狀判定標準是出現低血糖相關的臨床表現且立即檢測指尖血糖提示血糖<3.3 mmol/L，如果無任何臨床癥狀，但是指尖血糖仍<3.3 mmol/L，也判定為低血糖。

1.6.7 母嬰結局的判定：觀察記錄并比較治療后2組患者的妊娠結局及新生兒并發癥情況，產婦結局有剖宮產、產后出血、羊水過多、早產，新生兒相關并發癥有：宮內窘迫、巨大兒及低體質量兒、新生兒低血糖。

1.7 統計學處理 在office辦公軟件下面的excel表格中輸入原始實驗數據后導入SPSS17.0統計軟件進行數據分析。計量資料結果均值與標準差形式表示，計數資料結果用%形式表示。計量資料比較采取t檢驗(2組間比較采用2個獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗)；計數資料采取四格表檢驗法(χ2檢驗)，以上統計學方法均以P<0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 退出臨床研究原因分析 對照組1例患者因自身原因而放棄治療，2例患者失訪，42例完成臨床研究；觀察組2例因自身原因放棄治療，4例患者不接受中藥治療，3例患者失訪，最后36例完成臨床研究。

2.2 2組患者治療前后血糖相關指標情況 2組患者治療后血糖指標(FINS、HOMA-IR、FPG、2 hPG、HbA1c)均有所降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)，詳見表2。

表22組患者治療前后血糖相關指標結果

2.3 2組血糖達標時間及其胰島素日用量比較 治療后觀察組胰島素日用量低于對照組(P<0.05)，且血糖達標時間短于對照組(P<0.05)，詳見表3。

表3 治療后2組患者臨血糖達標時間及胰島素日用量比較

2.4 2組臨床療效情況 治療后2組總有效率為觀察組94.44%，對照組78.57%，觀察組高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4治療后2組患者臨床療效情況 例(%)

2.5 2組血脂相關指標情況比較 治療后2組患者LDL-C、TC、TG均低于治療前(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)；2組患者HDL-C高于治療前(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)，詳見表5。

表52組患者治療前后血脂變化情況

2.6 2組血清氧化相關物質比較 治療后2組患者SOD、GSH-Px均高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)；2組患者ROS、MDA均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。詳見表6。

2.7 2組血清炎性因子情況比較 治療后2組患者的炎性因子(TNF-α、IL-6、IL-1β、SAA)均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。詳見表7。

表6治療前后 2組患者氧化相關物質比較

表72組患者治療前后炎性因子情況

2.8 不良反應觀察記錄情況 對照組8例(19.05%)患者發生餐前低血糖、皮疹2例(4.76%)；觀察組發生餐前低血糖8例(22.22%)、皮疹4例(11.11%)。觀察組低血糖發生率高于對照組，但差異無顯著性(χ2=0.120，1.101；P=0.729，0.294)。

2.9 母嬰結局 2組母嬰結局發生率比較，觀察組均低于對照組，但差異無顯著性(P>0.05)，詳見表8。

表8 2組母嬰結局比較分析 例(%)

3 討論

中醫學將糖尿病歸屬于“消渴”的范疇之內，依照《臨證指南·醫案·三消》中記載，七情失調導致的肝氣郁結，郁化為火而氣機郁結，肝失疏泄而陰傷燥熱，情緒愁郁而內火自盛，這些均是糖尿病的病機[10]。中醫學亦無關于GDM的明確記載，均屬于“消渴”的范疇，以燥熱為標，體內燥盛傷及津液，燥熱蓄積導致氣陰兩虛[11]。GDM發病率逐年升高，可能與妊娠期間孕婦的食量增加、活動量減少帶來的體質量增加過快有關，但是因為各國對于該病有著不同的診斷標準，因此導致了各國間的發病率不能統一，該病嚴重影響著母嬰健康，導致了不良妊娠結局的發生率明顯增加，GDM在妊娠早期無特殊臨床癥狀，但是到了中期妊娠后易出現妊娠期高血壓、羊水增加、胎兒窘迫、新生兒低血糖及其巨大兒等相關并發癥，與此同時高糖狀態導致氧化/抗氧化失衡及其炎性因子升高，這些均為不良妊娠結局的關鍵因素[4，6]。Carpita B[12]等研究發現GDM患者出現體內氧化與抗氧化失衡而使胎盤氧化損傷，最終致胎兒供氧供血異常而導致不良妊娠結局的發生。筆者研究結果顯示：治療后觀察組患者SOD、GSH-Px均高于對照組(P<0.05)，ROS、MDA均低于低于對照組(P<0.05)，治療后觀察組患者的炎性因子(TNF-α、IL-6、IL-1β、SAA)均低于對照組(P<0.05)。說明聯合治療方案可能是通過改善氧化與抗氧化失衡并能降低炎性反應，結果與以往研究結果相似[13]，說明強化控制血糖能起到很好的改善氧化與抗氧化失衡、降低炎性反應的作用。

胰島素治療仍是該病治療的主要手段，門冬胰島素與人胰島素聯合治療取得了較好的臨床療效，但是胰島素皮下注射給孕婦帶了很大的痛苦，限制了其應用，作為唯一一種可以應用于妊娠期婦女的胰島素類似物，其藥代動力學更加符合人體生理條件下餐后胰島素分泌，皮下注射5～15 min后就能起效，30～60 min后達到作用峰值，而峰值與餐后血糖峰值時間相吻合，且能夠持續作用3 h[14]，根據以上特點筆者將門冬胰島素與中效人胰島素聯合起來進行治療，該治療方案發生低血糖的風險降低，且降糖效果顯著，對照組結果與王影[4]等研究結果相似。

本次研究選取了黃芪麥冬湯來進行治療，方中的黃芪甘微溫，具有很強的補氣升陽的功效；麥冬則性甘而微苦微溫，具有很強的養陰生津作用，還具有潤肺清心的作用；山藥甘平，生津益肺、補腎澀精；熟地黃甘而微溫，具有滋陰補血、益精填髓的作用；五味子酸甘而溫，益氣生津而具有收斂固澀的功效；黃精甘平，具有很強的益氣潤肺與補氣養陰的功效；茯苓甘淡平，有寧神安心及其利水滲濕的作用；玉竹則甘微寒，有生津止渴和養陰潤燥的作用；阿膠甘平，具有潤燥與補血養陰的作用。諸藥合用共奏補氣養陰潤燥、生津潤肺消渴作用。

研究結果顯示：2組患者治療后血糖各項指標均有所降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)，這說明聯合組能更好的改善血糖與胰島素抵抗，并能更好地改善血脂代謝。加用黃芪麥冬湯后能很好的減少胰島素的用量并縮短血糖達標時間，同時降糖療效及臨床療效亦均優于單用門冬胰島素。不良妊娠結局顯示對照組均高于觀察組，但是差異無顯著性(P>0.05)，可能與本次選取的樣本量較少有關。嚴格控制血糖能很好的降低不良妊娠結局發生率，結果與Ezmuilowicz ED等[15]的研究結果相似。

單純胰島素控制血糖，需要長時間的調節劑量，最終達到個體所需要的合格劑量。然而，血糖波動可能受到情緒、睡眠等因素的影響，孕婦在孕后期大多存在情緒波動大，睡眠質量差的煩惱，嚴重時需要重新調整胰島素用量。加用黃芪麥冬湯，可有效的改善孕婦的睡眠質量，平穩孕婦因激素變化導致的情緒波動，更好的穩定了血糖。選取中西醫結合的治療方案，能通過更好的控制血糖而改善GDM患者外周血清炎性反應及氧化與抗氧化失衡，能進一步降低母嬰不良妊娠結局的發生率并減少胰島素用量，且該方案并沒有增加不良反應的發生率，但是由于中藥復方制劑的成分復雜，筆者沒有進一步研究其具體成分的作用機制，今后將進一步在動物實驗(體內實驗)與細胞實驗(體外實驗)上去探明其具體作用機制，為臨床治療提供依據。