TI-RADS分級與被膜侵犯對甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉移的診斷價值分析

薛 坤，齊錚琴*，史文宗，賈素花，王慧娟

(1.河北省秦皇島市第一醫院超聲一科，河北 秦皇島 066000；2.河北省秦皇島市第一醫院質量管理處醫學信息統計室，河北 秦皇島 066000；3.河北省秦皇島市北戴河醫院超聲科，河北 秦皇島 066100；4.河北省秦皇島市海港醫院超聲科，河北 秦皇島 066000)

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC) 是最常見的內分泌惡性腫瘤，其檢出率呈逐年上升的趨勢[1]。頸部淋巴結轉移是PTC最主要的轉移方式，多首先轉移到中央區。目前超聲是PTC術前檢查的首選，但其對頸部淋巴結轉移的診斷敏感性低[2]，本研究旨在通過分析術前PTC結節的超聲征象，評估其發生頸部中央區淋巴結轉移(central lymph node metastasis，CLNM)的可能性,從而為臨床制定治療方案提供較為理想的參考依據。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 收集2015年1月—2019年9月在河北省秦皇島市第一醫院手術治療并經病理證實為甲狀腺乳頭狀癌的279例患者的臨床資料，所有結節均為單發。排除標準：①患者具有橋本甲狀腺炎或亞急性甲狀腺炎；②PTC術后復發再次手術者；③術中未行頸部淋巴結(至少中央區淋巴結)清掃者；④術前行放射性131I治療者；⑤超聲提示為單發結節但術后病理另發現極微小病灶者；⑥合并結核或其他頭頸部惡性腫瘤者；⑦已行細針活組織檢查經病理證實為PTC。

本研究經醫院倫理委員會批準通過。

1.2儀器與方法 使用Philips IU22、GE Logiq E9彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為5～15 MHz，患者取仰臥位，頭部后仰充分暴露頸前區，探頭動態掃查整個甲狀腺并多切面觀察每個病灶，根據每例患者的條件調節儀器的頻率、增益以達到最佳的超聲成像質量。二維超聲記錄甲狀腺結節的大小、回聲、邊界、縱橫比、結節內鈣化情況、結節與甲狀腺被膜關系。彩色多普勒超聲檢查時，結節或淋巴結應置于取樣框中央，取樣框大小應包括該結節和部分周圍組織，彩色增益應調至使血管內血流信號充盈良好且無外溢。超聲影像均由兩位經過專業訓練的醫生各自在不知病理結果的前提下對圖像進行回顧性分析。

根據超聲檢查圖像及描述，將每例結節給予影像報告與數據系統(thyroid imaging reporting and date system，TI-TADS)分級,參照韓國Horvath提出的TI-RADS分級標準：0級，彌漫性病變；1級，陰性或正常(術后)；2級，良性；3級，可能良性；4級，可疑惡性(超聲征象包括實質性、低回聲、縱橫比>1、邊界模糊、微鈣化)，其中4a為具備一種惡性征象，4b為兩種惡性征象，4c為3或4種惡性征象；5級，超過四項，尤其是有微鈣化和微分葉者；6級，經細胞學和組織學證實的惡性病變(未經手術和放化療)，上述分級中不加入彩色多普勒、彈性、超聲造影。

超聲提示轉移性淋巴結的指標包括淋巴門消失、圓形、高回聲、微鈣化、周圍型血供等。

1.3統計學方法 應用SPSS 21.0統計軟件分析數據。計數資料采用χ2檢驗進行單因素分析。應用二分類Logistics回歸分析進行多因素分析，確定其是否為CLNM的獨立危險因素。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1一般資料 所納入的279例患者中，男性71例，女性208例，男女比為1∶2.9；年齡15～69歲，平均(47.4±12.0)歲；PTC結節最大徑0.4～5.5 cm，平均(1.28±0.82) cm。CLNM(+)組114例(41%)，CLNM(-)組165例(59%)，術前超聲探查有頸部淋巴結轉移50例，超聲檢出率為43.8%。

2.2CLNM影響因素分析 TI-RADS分級為4a、4b、4c、5級的CLNM分別為24%、36%、51%、57%，由此可見，隨著TI-RADS分級的增高，淋巴結轉移率增高。4a與4b、4b與4c、4c與5級的組間CLNM統計結果分別為(χ2=2.012，P=0.156；χ2=4.482，P=0.034；χ2=0.284，P=0.594)，TI-RADS分級為4c/5級的患者較4a及4b組更易發生CLNM(P<0.05)(圖1)；男性較女性更容易發生CLNM(P<0.05)；有被膜侵犯的CLNM陽性率顯著高于無被膜侵犯者[68.5%(191/279)對31.5%(88/279)]，差異有統計學意義(P<0.01)；結節邊界模糊較邊界清晰更容易出現CLNM(P<0.01)。而結節回聲、微鈣化及縱橫比在CLMN陽性與陰性組間差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

應用二分類Logistic回歸對多變量進行分析，性別(男性=0，女性=1)；回聲(囊實性、中等回聲等=0，低回聲=1)；邊界(清晰=0，模糊=1)；鈣化(無鈣化=0，有鈣化=1)；縱橫比(≤1=0，>1=1)；被膜(無侵犯=0，有侵犯=1)為自變量，淋巴結轉移(無轉移=0，有轉移=1)為因變量。性別、邊界模糊及結節侵犯被膜是CLNM陽性的危險因素(OR=0.437、2.260、3.603，均P<0.05)，見表2。

表1 CLNM陽性與陰性PTC患者臨床及超聲資料比較Table 1 Comparison of clinical and ultrasonic data between CLNM positive and negative PTC patients (例數)

表2 279例PTC患者的二分類Logistic回歸分析結果Table 2 Binary Logistic regression analysis of 279 PTC patients

圖1 甲狀腺右葉乳頭狀癌 TI-RADS 4c超聲發現甲狀腺右葉近峽部約1.1 cm低回聲結節，甲狀腺前被膜連續性中斷，TI-RDAS 4c級，臨床及超聲檢查中均未發現頸部淋巴結轉移

3 討 論

PTC容易發生淋巴結轉移，盡管目前臨床尚無證據證實淋巴結轉移會影響PTC患者的遠期生存率，但淋巴結轉移增加了頸部淋巴結復發以及2次手術的風險[3]。預防性淋巴結清掃因其可能存在的喉返神經損傷及永久性甲狀旁腺功能減退等后遺癥存在許多爭議，因此術前區分PTC的危險因素，明確有無頸部淋巴結轉移對手術方式選擇以及后續治療有重要價值。但目前超聲對頸部淋巴結(尤其是中央區淋巴結)檢出率較低[4]，這可能是由于甲狀腺遮蓋及氣體等因素干擾導致超聲難以檢測出來。因此，本研究對CLNM陽性組及陰性組患者的臨床資料及結節的超聲特征進行比較，尋找PTC發生CLNM的危險因素。

本研究發現TI-RADS分級不同，淋巴結轉移差異有統計學意義，隨著TI-RADS分級的增加，淋巴結轉移率增高，分級為4c/5級對CLNM具有預測價值。以往學者對腫瘤分級與淋巴結轉移的關系研究較少。有學者報道[5]甲狀腺癌隨著TI-RADS分級增加,癌基因及侵襲分子表達變化加劇。TI-RADS分級與腫瘤惡性程度呈正相關。增殖基因的表達異常導致甲狀腺癌細胞迅速增殖以及腫瘤體積增大，而侵襲分子的異常表達導致癌細胞發生遠處轉移，是腫瘤惡性程度增加及患者出現不良預后的核心原因。這從理論上解釋了隨著腫瘤分級增高，淋巴結轉移率增加的原因。目前國內外多學者將TI-RADS分級確定為判斷甲狀腺結節惡性風險的標準，但TI-RADS分級中可疑惡性(包括實質性、低回聲、縱橫比>1、邊界模糊、微鈣化)的各診斷要點與淋巴結轉移的相關性各學者報道不盡相同[6-7]，部分學者認為縱橫比和(或)微鈣化對頸部淋巴結的轉移有一定的相關性，本研究結果顯示：低回聲、縱橫比>1、結節內微鈣化在CLNM陽性組與陰性組間差異無統計學意義，但邊界模糊進入回歸方程，成為淋巴結轉移的獨立危險因素。腫瘤的浸潤性生長使腫瘤與宿主組織之間失去了清晰的邊界而表現為模糊不清，有報道顯示腫瘤細胞與宿主細胞相互作用的區域瘤細胞以小的細胞群或散在分布的細胞侵襲比整齊推動的侵襲模式區域淋巴結轉移的可能性更高[8]。雖然各報道對TI-RADS分級中單因素是否成為淋巴結轉移的風險因素觀點不一，但本研究表明結節的最終TI-RADS分級對淋巴結轉移有一定的相關性，即各種征象綜合后的TI-RADS分級不同對CLNM產生不同的結果。

此外，有學者發現腫瘤存在被膜外侵犯增加2倍的復發風險以及死亡風險，其10年存活率從70%減少到61%[9]。在日本進行的一項觀察性試驗中也強調了腫瘤在甲狀腺被膜中位置的重要性[10]，在該研究中，緊貼甲狀腺被膜或腫瘤位于氣管附近被認為是危險特征，具有該特征的患者應該被排除在觀察試驗之外。本研究結果顯示，當腫瘤緊鄰被膜時，PTC患者的CLNM概率明顯升高，是CLNM的獨立相關危險因素，且相對危險度較邊界模糊為高。目前腫瘤的被膜侵犯在超聲方面尚未建立明確統一的標準。本研究參照Kamaya等[11]提出的4個超聲征象評估腫瘤結節侵犯被膜為“存在”或“不存在”：結節與被膜接觸、被膜輪廓向外突出、被膜輪廓缺失以及結節的血管延伸出被膜，以腫瘤緊鄰被膜且不論有無被膜回聲中斷作為甲狀腺癌侵犯被膜的判斷標準。在日常工作中注意到PTC的生長方式具有趨被膜性，而在本研究中發現,當腫瘤與被膜接觸后，更容易出現淋巴結轉移。有學者發現腫瘤侵犯被膜與BRAFV600E基因高突變率有相關性，而BRAFV600E基因突變率增高與淋巴結轉移呈正相關[12-13]。Wang等[14]研究表明，PTC侵犯、突破甲狀腺前或后方被膜，則腫瘤侵襲淋巴管的可能性增加，頸部淋巴結轉移的風險越高，腫瘤與被膜的距離與淋巴結轉移率呈負相關。國內亦有學者[15]通過進一步具體分析結節距離被膜的長度與淋巴結轉移的相關性，認為結節與被膜距離<1.5 mm是淋巴結轉移的獨立危險因素。

本研究發現雖然男性比女性發生PTC的概率低，但淋巴結轉移的風險卻高于女性，這與國內一些學者研究結果一致[16]，并有學者研究發現男性術后復發轉移的風險亦高于女性[17]。有研究[18]發現甲狀腺癌患者的組織中孕激素受體(progesterone receptor，PR)和雌激素受體(estrogen receptor，ER)表達水平高于良性甲狀腺疾病，且在PTC組織中的陽性表達率明顯高于其他甲狀腺癌病理類型。女性由于雌激素水平高于男性更易患甲狀腺癌，男性甲狀腺癌的發病率低可能與他們的保護機制有關，然而當男性的保護機制受到破壞，將暴露在惡性進展性甲狀腺癌和淋巴結轉移環境中，更易發生頸部淋巴結轉移[19]。

綜上所述，TI-RADS分級為4c/5級是預測PTC淋巴結轉移的一個危險因素；男性、腫瘤侵犯被膜以及邊界模糊是淋巴結轉移的獨立風險因素。由此，本研究認為在臨床工作中，當結節分級較高且存在被膜侵犯時，可高度懷疑存在淋巴結轉移的可能。