聚乙二醇重組人生長(zhǎng)激素治療生長(zhǎng)激素缺乏癥患兒的臨床效果及對(duì)脂代謝的影響

張 薔，劉麗君，張曉軍，侯曉娜，崔 佳，劉海敬

(河北省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科，河北 石家莊 050031)

生長(zhǎng)激素缺乏癥(growth hormone deficiency,GHD)又稱垂體性矮小癥，是生長(zhǎng)激素缺乏引起的內(nèi)分泌疾病。文獻(xiàn)報(bào)道，GHD發(fā)生率為(20～25)/10萬[1]。重組人生長(zhǎng)激素(recombinant human growth hormone,rhGH)是GHD的特效治療藥物。GHD不僅對(duì)兒童期身高的增長(zhǎng)有影響，對(duì)青春期及成年都有不同程度的影響。rhGH治療不僅可以增加GHD患兒的身高，還可以促進(jìn)蛋白質(zhì)代謝，對(duì)身體成分、肌力、骨密度、血脂和內(nèi)皮功能有一定的作用[2-3]。成年GHD患者也經(jīng)常出現(xiàn)血脂異常、腹部肥胖、胰島素抵抗、高血壓、頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚和心臟結(jié)構(gòu)和功能異常[4-5]。研究顯示，短期和長(zhǎng)期rhGH治療對(duì)腹部脂肪、血脂和內(nèi)膜厚度都有一定的影響[6-7]。目前關(guān)于聚乙二醇重組人生長(zhǎng)激素(pegylated recombinant human growth hormone,PEG-rhGH)對(duì)GHD患兒血脂影響的研究較少。故本研究以PEG-rhGH治療6個(gè)月的GHD患兒為研究對(duì)象，探討PEG-rhGH治療GHD的臨床效果及對(duì)脂代謝的影響。報(bào)告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選擇2015年7月—2018年3月河北省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌門診收治的GHD患兒60例。均未性發(fā)育(TannerⅠ期)；身高、體重低于同年齡、同性別平均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上；經(jīng)過詢問病史、詳細(xì)體格檢查和檢查排除其他內(nèi)分泌、營養(yǎng)、骨代謝、染色體和心理疾病等其他原因引起的矮小，經(jīng)精氨酸(0.5 g/kg)和左旋多巴(0.01 g/kg)刺激試驗(yàn)確診為GHD(生長(zhǎng)激素峰值<10 μg/L)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組31例和對(duì)照組29例。2組性別、年齡、骨齡、身高、體重差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。所有患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

1.2方法 治療前對(duì)患兒進(jìn)行常規(guī)體格檢查，測(cè)量身高、體重，標(biāo)記生長(zhǎng)曲線；檢測(cè)精氨酸激發(fā)試驗(yàn)和左旋多巴激發(fā)試驗(yàn)、微量元素、血尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能[促甲狀腺激素(thyrotropic hormone，TSH)、游離甲狀腺素(free thyroxine index，F(xiàn)T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、總甲狀腺素(thyroxine，T4)、總?cè)饧谞钕僭彼?triiodothyronine，T3)]、血脂[總膽固醇(total cholesterol，T-CHO)、高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density liptein cholesterol，LDL-C)、三酰甘油(triglyceride,TG)]、空腹血糖、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein 3，IGF-BP3)、脊柱正側(cè)位、心電圖、垂體MRI，女孩加測(cè)染色體；詢問出生史、生長(zhǎng)發(fā)育史、家族史。確診為GHD，除外PEG-rhGH治療禁忌證。對(duì)照組給予常規(guī)營養(yǎng)支持治療，主要包括制定合理飲食方案，規(guī)劃患者飲食，適量補(bǔ)充其維生素、鈣質(zhì)及微量元素。觀察組在常規(guī)營養(yǎng)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合PEG-rhGH注射液(長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20140001，規(guī)格9 mg/支)，使用劑量為每周0.16～0.17 mg/kg皮下注射，部位為臍周、大腿外側(cè)及上臂外側(cè)，療程為6個(gè)月。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1臨床效果 以治療前后患兒的身體情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括身高、體重，于治療前、治療后6個(gè)月日晨8∶00空腹由指定人員用同一測(cè)量?jī)x器測(cè)量患兒身高、體重。

1.3.2甲狀腺功能指標(biāo)檢測(cè) 治療前和治療6個(gè)月后于早晨空腹采集患兒靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min取血清，待測(cè)樣本保存在-70 ℃超低溫冰箱內(nèi)，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)TSH、FT4、FT3、T4、T3水平。試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書和儀器操作指南。

1.3.3血脂指標(biāo)檢測(cè) 治療前、治療后6個(gè)月于早晨空腹采集患兒靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min取血清，待測(cè)樣本保存在-70 ℃超低溫冰箱內(nèi)，采用生化酶比色法檢測(cè)T-CHO、HDL-C、LDL-C、TG水平。試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書和儀器操作指南。

1.3.4IGF-1、IGF-BP3檢測(cè) 治療前、治療后6個(gè)月于早晨空腹采集患兒靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min后取血清，待測(cè)樣本保存在-70 ℃超低溫冰箱內(nèi)，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IGF-1、IGF-BP3水平。試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書和儀器操作指南。

1.3.5藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間注意觀察注射部位有無紅腫、硬結(jié)、發(fā)熱等不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組身高、體重比較 治療前，2組身高、體重差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后，觀察組身高、體重明顯高于治療前，明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組身高、體重與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.22組甲狀腺功能水平比較 2組治療前后組間和組內(nèi)TSH、FT4、FT3、T4、T3水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.32組血脂指標(biāo)比較 治療前，2組TG、T-CHO、HDL-C、LDL-C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05))；治療6個(gè)月后，觀察組TG、T-CHO、LDL-C水平明顯低于治療前，且TG、T-CHO、LDL-C水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組HDL-C與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組TG、T-CHO、HDL-C、LDL-C水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

2.42組IGF-1、IGF-BP3水平比較 治療前，2組IGF-1、IGF-BP3水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后，觀察組IGF-1、IGF-BP3水平明顯高于治療前，且IGF-1、IGF-BP3水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組IGF-1、IGF-BP3水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表2 2組身高、體重比較Table 2 Comparison of height and weight between two groups

表3 2組甲狀腺功能水平比較Table 3 Comparison of thyroid function between two groups

表4 2組血脂指標(biāo)比較Table 4 Comparison of blood lipid indexes between two groups

表5 2組IGF-1、IGF-BP3水平比較Table 5 Comparison of IGF-1 and IGF-BP3 levels between two groups

2.52組藥物不良反應(yīng)比較 研究期間2組均未發(fā)生注射部位皮膚紅腫、硬結(jié)和藥物相關(guān)過敏、發(fā)熱等不良反應(yīng)。

3 討 論

PEG-rhGH是近幾年應(yīng)用于臨床的重組人生長(zhǎng)激素，此激素的優(yōu)點(diǎn)是可以1周注射1次，明顯減少注射引起的痛苦，但是此激素臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，相關(guān)研究較少。rhGH的生物效能與人體的GH有極大一致性[8]。GH生理作用廣泛[9]，多年臨床應(yīng)用表明，rhGH可以增加GHD患兒的終身高，而且rhGH治療相對(duì)安全，但是在治療過程中需檢測(cè)血糖、血脂、甲狀腺功能、IGF-1等血液指標(biāo)。

rhGH可直接作用于骨骺軟骨細(xì)胞加快分裂增殖的速度，從而加速骨骼生長(zhǎng)，另外外源性rhGH還可提高與受體結(jié)合GH含量，促進(jìn)肝臟IGF-1釋放，促使軟骨細(xì)胞增生，促進(jìn)骨生長(zhǎng)，從而明顯改善患兒的身高和體重。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒應(yīng)用PEG-rhGH治療6個(gè)月后，患兒的身高、體重較治療前均明顯升高，且明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明PEG-rhGH治療GHD患兒具有明顯的促生長(zhǎng)作用，可以明顯改善患兒的終身高和體重，具有較好的臨床效果，且研究期間未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的任何不良反應(yīng)出現(xiàn)，說明PEG-rhGH用于治療GHD患兒臨床效果確切，且安全性較好。

有研究表明，rhGH替代治療GHD患兒會(huì)引起一過性甲狀腺功能減低，表現(xiàn)為在rhGH治療后3～6個(gè)月，出現(xiàn)了FT3升高，F(xiàn)T4降低，1年后可恢復(fù)治療前水平[10-12]。本研究結(jié)果顯示，rhGH治療前后甲狀腺功能無明顯變化，說明PEG-rhGH短期治療對(duì)甲狀腺功能無明顯影響，短期應(yīng)用比較安全，與國內(nèi)其他相關(guān)研究結(jié)果一致[13]。研究表明，GH的促生長(zhǎng)作用主要由IGF-1、IGF-BP3介導(dǎo)，不同劑量rhGH對(duì)特發(fā)性矮小癥患兒IGF-1和IGF-BP3水平的影響存在劑量依賴性[14]。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用PEG-rhGH治療6個(gè)月的GHD患兒IGF-1、IGF-BP3水平均較治療前明顯升高，與以往研究結(jié)果一致[14-15]。說明應(yīng)用PEG-rhGH治療GHD患兒，安全可靠，且療效顯著，IGF-1、IGF-BP3水平可作為PEG-rhGH治療效果的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

研究表明，GHD患兒存在血脂代謝異常[16]。GHD患兒的T-CHO、TG及LDL-C較正常兒童水平升高，HDL-C水平降低[17]。GHD患兒接受rhGH治療后，血脂水平有所改善[18]。Hannon等[19]研究表明，對(duì)ISS患兒進(jìn)行rhGH治療前后，T-CHO、LDLC、HDLC、TG水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也有研究表明，對(duì)ISS患兒進(jìn)行rhGH治療對(duì)血脂代謝無明顯影響，治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20-21]。可見國內(nèi)外研究rhGH對(duì)脂代謝影響的結(jié)果并不一致。本研究結(jié)果顯示，在應(yīng)用PEG-rhGH治療6個(gè)月后，觀察組患兒T-CHO、TG、LDL-C水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表示PEG-rhGH是有一定的降血脂、調(diào)節(jié)脂代謝紊亂的作用。GH調(diào)節(jié)血脂主要途徑：①誘導(dǎo)肝細(xì)胞、肌細(xì)胞產(chǎn)生生長(zhǎng)激素介質(zhì)；②直接作用于靶細(xì)胞產(chǎn)生生理效應(yīng)。推測(cè)GH可通過使肝臟LDL-C受體mRNA表達(dá)上調(diào)，提高肝臟攝取LDL-C能力，加速血脂代謝，使LDL-C生成率降低、消除增加，從而降低血脂。

本研究雖然發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用PEG-rhGH治療6個(gè)月后觀察組患兒T-CHO、TG、LDL-C均有明顯下降，但HDL-C變化不明顯。可能是因?yàn)闃颖玖刻　⒂^察時(shí)間短所致，會(huì)進(jìn)一步增加樣本量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，應(yīng)用PEG-rhGH治療GHD患兒臨床效果明顯，可促進(jìn)身高、體重改善，明顯促生長(zhǎng)作用，并且可改善患兒脂代謝，對(duì)甲狀腺功能無明顯不良影響，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。