橫紋肌溶解綜合征肌紅蛋白、肌酸激酶及其比值對急性腎功能衰竭的預測分析

高 田，王淦楠，王 巍，張勁松*

(1.江蘇省南京市浦口醫院重癥監護室，江蘇 南京210000；2.南京醫科大學附屬第一醫院，江蘇省人民醫院急診中心，江蘇 南京 210029)

橫紋肌溶解綜合征(rhabdomyolysis，RM)是一種常見且可能危及生命的綜合征，表現為橫紋肌細胞膜或膜通道完整性受損，細胞內容物(如小分子物質、肌紅蛋白、肌酸激酶等)發生滲漏進入血液循環，常伴有代謝紊亂、急性腎功能衰竭(acute kidney injury，AKI)等并發癥。RM的病因復雜，可由多種原因引起：日射病、運動、食用小龍蝦、降脂藥物等應用都可引發橫紋肌溶解[1-2]。AKI是橫紋肌溶解的一種嚴重但可預防的并發癥，文獻報道15%～40%患者合并AKI，病死率高達20%[3]。過去的研究主要關注的是CK與AKI的相關性，近年來血清肌紅蛋白在RM致AKI的發病中起到的作用開始受到關注[4]，但很少有研究證實肌紅蛋白濃度與AKI的相關性。本次研究收集5年橫紋肌溶解綜合征病例，重點關注肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌紅蛋白和肌紅蛋白/CK比值對AKI發展的預測，旨在研究肌紅蛋白/CK比率和急性腎功能損傷相關性，為肌紅蛋白/CK比率預測AKI風險評估提供理論依據。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2013年6月—2018年6月在江蘇省人民醫院及南京市浦口醫院住院接受治療的橫紋肌溶解患者120例作為研究對象。男性51例，女性69例，年齡19～78歲，平均(55.19±5.27)歲；其中有50例(41.67%)患者入院時即被考慮為RM，有70例患者在后續診斷中確診。臨床癥狀構成：重癥熱射病27例，藥物中毒14例(包括口服藥物中毒9例、一氧化碳中毒5例)，肌肉疼痛、惡心嘔吐19例，肺部感染7例(其中重癥肺炎3例)，肌無力原因待查4例(其中雙下肢3例，四肢無力1例)，電解質紊亂20例，代謝性酸中毒5例，多器官功能障礙綜合癥2例，多發外傷6例，癲癇2例，多發肌炎3例，慢泌尿系感染1例。基礎疾病：無既往病史68例，糖尿病13例，有既往手術史11例，甲狀腺功能退減4例，合并高血脂高血壓10例，其余患者并發有多種基礎疾病。

1.2納入標準和排除標準 納入標準：①根據國際疾病分類第10版：T79.6，創傷性肌肉缺血；M62.8，其他指定的肌肉疾病和R82.1，肌球蛋白尿；②臨床資料完整。橫紋肌溶解診斷依據[5]：血清CK活性是參考上限的5倍以上，女性為1 050 U/L，18～49歲男性為2 000 U/L，49歲以上男性為1 400 U/L；肌紅蛋白升高。AKI的診斷依據[6]：血清肌酐濃度高于參考范圍，女性超過90 μmol/L，男性超過105 μmol/L。排除標準：心、腦、肝等損害導致的CK升高以及其他原因致急性腎功能不全。

1.3治療方法 根據病因對每位患者進行對癥治療，同時進行堿化尿液、補液等基礎治療。對并發腎功能衰竭的患者采取透析治療，并在血肌酐濃度下降到200 μmol/L以下時停止透析。

1.4臨床指標檢測 所有患者在入院后的次日清晨空腹抽取外周靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min取上清，采用全自動生化儀檢測血清肌酐濃度、CK活性以及肌紅蛋白水平，試劑盒購自Sigma，所有操作嚴格按照說明書進行。

1.5統計學方法 應用SPSS20.0統計軟件分析數據。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。采用Spearman分析肌紅蛋白、CK與AKI的相關性；采用單因素Logistic回歸分析RM中并發AKI的可能的相關因素，采用多因素Logistic回歸分析RM中并發AKI的獨立影響因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1透析治療情況 120例RM患者中，有47例患者并發AKI(發病率39.16%)，其中42例患者進行了血液透析；經透析治療的患者42例中有死亡(病死率4.76%，存活率95.24%)2例；未進行透析的患者全部存活5例。

2.2血清肌紅蛋白水平、CK活性 AKI患者與非AKI患者的平均血清肌紅蛋白濃度和平均血清CK活性差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。經Spearman分析，血清肌紅蛋白濃度、血清CK活性與AKI的發生的相關系數分別為r=0.51，P=0.003，r=0.22，P=0.019。

2.3Logistic回歸分析 以血清肌紅蛋白、血清CK、肌紅蛋白/CK比值為自變量，以AKI發生為因變量進行多因素Logistic回歸分析，以第一四分位數為對照，發現血清肌紅蛋白為AKI的顯著預測因子，肌紅蛋白/CK比值的第三、第四分位數均為AKI發生的顯著預測因子，其中肌紅蛋白/CK比值的第三、第四分位數的截斷值為2；見表2，3。

表1 AKI患者和非AKI患者的血清肌紅蛋白濃度和CK活性Table 1 Serum myoglobin concentration and CK activity in AKI patients and non-AKI patients

表2 多因素Logistic回歸分析賦值表Table 5 Assignment table of multivariate Logistic regression analysis

表3 多因素Logistic回歸分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis

3 討 論

RM是由多種原因引起的細胞膜完整性受損，細胞膜完整性損傷會導致胞內的蛋白質和小分子物質被釋放進入血液循環，引起肌肉的直接損傷和ATP能量代謝障礙，這類患者常伴有AKI。過度運動、創傷、藥物濫用、癲癇、他汀類藥物、海洛因、脫水、中暑、遺傳代謝性疾病等都可引起RM[7]。RM的癥狀不典型，通常表現為肌肉疼痛、茶色尿液或醬油樣尿液、乏力腫脹等，此三癥狀被稱為典型三聯征。但是臨床只有不到10%的患者表現出典型的三聯征，有50%的患者無明顯肌肉異常癥狀，僅表現為尿液顏色的改變[8]。RM的其他全身性癥狀主要表現為心動過速、發熱、惡心嘔吐等，嚴重時發生AKI、多器官功能障礙綜合征，臨床治療以對癥治療、補液、堿化尿液、透析等手段為主，以減輕AKI、多器官功能障礙綜合征及病死率為治療目標。本研究中僅有41.67%的患者入院時表現出典型癥狀，被考慮為RM。

肌紅蛋白是負責儲存氧的蛋白質，存在于肌肉中，當細胞膜受損后，期血清含量會顯著升高，常見于急性心肌梗死、骨骼肌損傷、腎功能衰竭等多種疾病；CK分布于心肌、骨骼肌、平滑肌等肌肉中，是細胞能量轉運和肌肉收縮的關鍵酶。正常情況下，血清中的肌紅蛋白和CK含量非常低[9-10]。RM患者橫紋肌細胞膜受損后，血清肌紅蛋白和CK會顯著升高，隨后經過腎臟代謝和排泄，肌肉組織同時發生水腫、肌紅蛋白阻塞、低血容量，隨之損害腎小管，引起腎臟缺血，腎小球過濾下降，甚至AKI。AKI是RM最嚴重的并發癥之一，發病率為17%～65%，嚴重時會導致死亡[11]。在不同的研究中，橫紋肌溶解癥的病死率從3%到46%不等[12-13]，本研究中的RM患者中有39.16%的患者發生AKI，與報告概率相似；經透析治療的AKI患者的病死率為4.76%，存活率95.24%。

血清CK活性、肌紅蛋白濃在橫紋肌溶解癥患者中的異常表達是非常顯著的，這兩個指標對于RM的臨床診斷和治療具有重要意義。有研究報道血清CK的活性與肌酐的濃度具有相關性，CK升高是RM患者死亡的獨立風險因素[14]，血清肌酐濃度是衡量AKI的重要指標。盡管肌紅蛋白在橫紋肌溶解酶誘導的AK的發病機制中起主導作用，但很少有研究報道肌紅蛋白濃度與AKI之間的相關性。李世軍等[15]回顧了34例RM相關急性腎損傷，發現所有患者的血清磷酸激酶、肌紅蛋白均顯著升高，同時丙氨酸轉氨酶/天冬氨酸轉氨酶、乳酸脫氫酶顯著升高，但是并未發現血清肌酸磷酸激酶、肌紅蛋白水平與血清肌酐之間的相關性。汪雁博等[16]發現CK及其同工酶在冠心病并發1型心腎綜合征患者血清中顯著升高，認為對心腎綜合征具有預測作用。一項小型前瞻性研究報告，峰值肌紅蛋白是比血清CK活性更好的預測AKI指標[17]。關于肌紅蛋白、肌紅蛋白/CK比值對AKI的預測評估方面的報道很少。本研究中AKI患者和非AKI患者的血清肌紅蛋白濃度和CK活性差異有統計學意義(P<0.001)，同時通過血清CK和肌紅蛋白四分位數與AKI發病率分布發現，血清肌紅蛋白濃度、血清CK活性與AKI的發生呈正相關性。多因素Logistic回歸分析，發現血清肌紅蛋白為AKI的顯著預測因子，肌紅蛋白/CK比值的第三、第四分位數為AKI發生的顯著預測因子。

雖然CK的評估可能仍然是長期鑒定和預測肌肉損傷嚴重程度的生化金標準，但肌紅蛋白的病理生理作用在AKI的發展中是不可否認的，它的測量將直接或間接對腎臟的損傷提供合理的線索。Raju等[18]認為血清肌紅蛋白的快速動力學也能比肌紅蛋白的評估更快地預測AKI，肌紅蛋白免疫測定的作用應該被重新評估，至少用于AKI的發展風險預測。本研究推測血清肌紅蛋白，以及肌紅蛋白/CK的比值是預測AKI的顯著因子，縱向監測血清肌紅蛋白值可能是密切反映AKI疾病活動和治療效率的有效指標，建議在入院時即進行檢測。本研究的局限性在于本研究為一項回顧性研究，尚需要進行擴大范圍的前瞻性研究。進一步探討這兩個指標對于RM和AKI治療上的指導作用，從而使患者更及時和有效的管理。