膿毒癥并發ARDS患者血清VE-Cad水平、Ang-2水平變化及其與預后的關系

文 軍，張永軍，陳 群，譚勇平

(湖南省郴州市第一人民醫院急診科，湖南 郴州 423000)

膿毒癥是指因感染而導致的全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，具有較高的發病率，其致死率高達30%～70%[1]。急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是指患者因重癥胰腺炎、有害氣體吸入、膿毒癥等非心源性致病因素而導致的呼吸窘迫，受累最嚴重的器官為肺臟，具有較高的發病率，膿毒癥并發ARDS的致死率高達40%左右[2]。內皮細胞是反映肺損傷最快的細胞，在ARDS的發病過程中肺血管和肺泡表面的內皮細胞起到重要作用。血管生成素2(angiopoietin-2,Ang-2)是由內皮細胞合成，是血管形成因子，與ARDS的肺血管神經性水腫密切相關[3]。細胞黏附連接可維持內皮屏障的完整，而維持內皮細胞重要結構的是血管內皮鈣黏蛋白(vascular endothelial cadherine,VE-Cad)與連環蛋白組成的復合體[4]。本文以膿毒癥并發ARDS患者為研究，比較VE-Cad、Ang-2水平變化，并分析二者對預后的診斷價值。現將研究結果報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2016年1月—2019年12月在我院診治的膿毒癥并發ARDS患者79例作為研究對象，男性51例，女性28例。納入標準：①經診斷均為膿毒癥，符合2016年國際膿毒癥定義中的診斷標準和病情判斷標準[5]，且200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)<氧合指數[動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen,PaO2)/吸入氧濃度(fraction of inspiration,FiO2)]≤300 mmHg為輕度；100 mmHg18歲；③均并發ARDS。排除標準：①活動性出血、惡性腫瘤、結核病等疾病者；②妊娠期及哺乳期的女性；③臨床資料不完整者；④中途退出本研究者。按照病情嚴重程度將患者分為3組：①輕度組28例，男性18例，女性10例，年齡23～77歲，平均(54.56±13.25)歲，基礎疾病種類：慢性阻塞性肺疾病4例，高血壓17例，糖尿病11例，慢性腎病8例，慢性肝病3例，自身免疫性疾病8例；②中度組30例，男性19例，女性11例，年齡24～79歲，平均(53.94±13.57)歲，基礎疾病種類：慢性阻塞性肺疾病5例，高血壓15例，糖尿病14例，慢性腎病9例，慢性肝病3例，自身免疫性疾病2例；③重度組21例，男性14例，女性7例，年齡25～78歲，平均(54.74±14.27)歲，基礎疾病種類：慢性阻塞性肺疾病2例，高血壓15例，糖尿病13例，慢性腎病7例，慢性肝病2例，自身免疫性疾病4例。3組性別、年齡等一般資料差異無統計學意義，具有可比性。4周后按照預后情況分為存活組46例和死亡組33例。存活組男性30例，女性16例；年齡26～78歲，平均(54.72±16.14)歲；基礎疾病種類：慢性阻塞性肺疾病7例，高血壓24例，糖尿病26例，慢性腎病15例，慢性肝病6例，自身免疫疾病7例。死亡組男性21例，女性12例；年齡23～79歲，平均(53.89±17.18)歲；基礎疾病種類：慢性阻塞性肺疾病4例，高血壓23例，糖尿病12例，慢性腎病9例，慢性肝病2例，自身免疫疾病2例。比較各組的性別、年齡等各項資料，差異無統計學意義(P>0.05)。

本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 于入院第2天清晨空腹抽取靜脈血5 mL，采用3 000 r/min離心機進行10 min離心處理，選取上清血液保存待測(-70 ℃)。采用酶聯免疫吸附法檢測VE-Cad、Ang-2水平，試劑盒源自上海宇淳生物科技有限公司。

1.3觀察指標 比較輕度組、中度組、重度組血清VE-Cad、Ang-2水平，比較存活組和死亡組血清VE-Cad、Ang-2水平，分析血清VE-Cad、Ang-2的相關性，分析血清VE-Cad、Ang-2對膿毒癥并發ARDS預后的診斷價值。

1.4統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料比較采用t檢驗、單因素方差分析和LSD-t檢驗；相關性分析采用Pearson分析；多因素分析采用二元Logistic回歸；診斷價值通過受試者工作特征(receiver operator characteristic curve，ROC)曲線評估，曲線下面積(area under curve，AUC)0.5～0.7時診斷準確性低，0.7～0.9時有一定準確性，>0.9準確性較高。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1血清VE-Cad、Ang-2水平比較 中度組、重度組的VE-Cad、Ang-2水平顯著較輕度組高(P<0.05)，重度組顯著較中度組高(P<0.05)，說明隨著病情的加重，VE-Cad、Ang-2水平呈上升趨勢，見表1。存活組VE-Cad、Ang-2水平顯著較死亡組低(P<0.05)，見表2。

2.2血清VE-Cad、Ang-2的相關性 經Pearson分析，VE-Cad與Ang-2呈正相關(r=0.632，P<0.001)。

2.3膿毒癥并發ARDS預后的多因素分析 死亡組賦值為1，存活組賦值為0，經二元Logistic回歸分析，VE-Cad是影響膿毒癥并發ARDS預后的獨立影響因素(P<0.05)。見表3。

表1 不同程度膿毒癥并發ARDS血清VE-Cad、Ang-2水平比較Table 1 Comparison of serum VE-Cad and Ang-2 levels in patients with ARDS complicated by sepsis of different degrees

表2 存活組和死亡組血清VE-Cad、Ang-2水平比較Table 2 Comparison of serum VE-Cad and Ang-2 levels between survival group and death group

表3 影響膿毒癥并發ARDS預后的多因素二元Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of multiple factors influencing the prognosis of sepsis complicated with ARDS

2.4血清VE-Cad、Ang-2對膿毒癥并發ARDS預后的診斷價值 ROC曲線分析顯示，VE-Cad、Ang-2預測膿毒癥并發ARDS預后的AUC分別為0.906、0.690，見表4、圖1。將VE-Cad、Ang-2納入Logistic回歸分析，根據回歸結果中的回歸系數值擬合二者聯合診斷的數值計算公式：二者聯合=VE-Cad+(-0.018/3.585)×Ang-2，經SPSS22.0統計得出聯合數據。進一步分析顯示，二者聯合預測膿毒癥并發ARDS預后的AUC為0.912，預測患者預后準確性較高。

依據AUC及標準誤，采用Z檢驗AUC差異。如Ang-2與VE-Cad的AUC比較(Z=3.071，P=0.002)。檢驗顯示：二者聯合與Ang-2的AUC比較：Z=3.266，P=0.001；二者聯合與VE-Cad的AUC比較：Z=0.130，P=0.897。

根據最佳臨界值，當VE-Cad為3.805 μg/L時，其敏感度87.9%，特異度84.8%；當Ang-2為317.275 ng/L時，其敏感度45.5%，特異度89.1%；當二者聯合為2.365時，其敏感度84.8%，特異度80.4%。見表4。

表4 血清VE-Cad、Ang-2診斷膿毒癥并發ARDS預后的AUC、敏感度、特異度比較Table 4 Comparison of AUC, sensitivity and specificity of VE-Cad and Ang-2 in the diagnosis of sepsis complicated with ARDS

圖1 血清VE-Cad、Ang-2診斷膿毒癥并發ARDS預后的ROC曲線分析

3 討 論

當發生膿毒癥時，大量的中性粒細胞被過度激活，破壞肺泡的毛細血管屏障，增加微血管的通透性，使液體滲漏到肺泡腔而造成肺水腫。呼吸道是膿毒癥最常見的感染源，而膿毒癥患者炎癥因子最先攻擊的靶器官是肺臟，因而更易伴發急性肺損傷(acute lung injury,ALI)，并發展為ARDS[6-7]。膿毒癥并發ARDS患者均存在血管內皮損傷，患者肺部氧交換能力不足，血管通透性增強，導致氧氣需求量和供應量失衡，使局部組織氧負載增加，嚴重損傷肺部毛細血管，造成肺不張、肺水腫等，甚至可能導致其他臟器功能發生障礙，導致不良預后發生[8-10]。

VE-Cad由多個含疏氨基酸組成，在局部纖維蛋白酶末端磷酸化過程中起到重要作用。洪秀芳等[11]研究表明，可通過調節膿毒癥心臟微血管內皮細胞Src/VE-cadherin通路VE-Cad蛋白的表達，調節細胞通透性。本研究采用氧合指數將患者分為輕度、中度和重度三組，與其他診斷標準相比診斷過程簡單、可行性較強、客觀性較好，且更為操作方便[12]。本研究結果顯示，血清VE-Cad水平比較：輕度組<中度組<重度組，可見VE-Cad水平隨著膿毒癥并發ARDS病情的嚴重程度的加重而升高。對患者的預后進行研究，發現79例患者死亡30例，病死率約為41.77%，與過往的40%左右的致死率相差不大。本研究結果還顯示，存活組VE-Cad水平明顯低于死亡組，可見膿毒癥并發ARDS預后越差，VE-Cad水平越高。經二元Logistic回歸分析，VE-Cad是影響膿毒癥并發ARDS預后的獨立影響因素；ROC曲線顯示，VE-Cad診斷膿毒癥并發ARDS預后的AUC分別為0.906，診斷價值均較高，敏感度、特異度分別為87.9%、84.8%。提示VE-Cad對膿毒癥并發ARDS預后具有較高的診斷價值。

Ang-2由內皮細胞分泌合成，有氨基酸496個，在染色體8p21上，作用于內皮細胞特異性受體Tie-2，從而使其與Ang-1的結合受阻，導致增加血管通透性，使血管發生滲漏[13]。Ang-1通過與受體Tie-2結合，激活Tie-2，維持內皮細胞穩定性。靜息狀態下Ang-2較少，當受到刺激時會激活內皮細胞，導致Ang-2的合成與分泌增加，提示Ang-2可能成為內皮功能失調和激活的指標[14]。有研究表明，Ang-2與白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥細胞呈正相關，說明高表達的Ang-2可反映炎癥狀態[15]。經Pearson分析，VE-Cad與Ang-2呈正相關，提示VE-Cad水平升高時，Ang-2也會隨之升高。本研究結果顯示，血清Ang-2水平比較：輕度組<中度組<重度組；存活組的Ang-2水平顯著低于死亡組；ROC曲線顯示，Ang-2診斷膿毒癥并發ARDS預后的AUC分別為0.690，明顯低于Ang-2，敏感度、特異度分別為45.5%、89.1%。提示

膿毒癥并發ARDS病情越嚴重、預后越差Ang-2水平越高，但Ang-2對膿毒癥并發ARDS預后的診斷價值較低。

此外，本研究聯合診斷數據顯示，VE-Cad、Ang-2二者聯合診斷膿毒癥并發ARDS預后的AUC為0.912，明顯高于Ang-2，診斷價值均較高，敏感度、特異度分別為84.8%、80.4%，可對Ang-2單項檢測中敏感度或特異度低的問題進行彌補。因此，臨床上可加強血清VE-Cad、Ang-2的監測，提高綜合診斷效能，從而改膿毒癥并發ARDS患者的預后。

綜上所述，膿毒癥并發ARDS病情越嚴重VE-Cad、Ang-2水平越高，且死亡患者VE-Cad、Ang-2水平較高，VE-Cad、二者聯合對膿毒癥并發ARDS預后具有較高的診斷價值，其中二者聯合的診斷價值最高。