光動力療法與玻璃體腔注射康柏西普治療高度近視合并黃斑區(qū)脈絡膜新生血管的療效對比

邊夢婷，邊紅霞

(1.包頭醫(yī)學院，內蒙古 包頭 014030；2.包頭市眼科醫(yī)院)

高度近視已成為導致我國成年人低視力及致盲的第二大病因，僅次于白內障[1]。它不僅僅是度數(shù)的增加，同時也帶來許多并發(fā)癥，如高度近視眼所并發(fā)的黃斑病變，其特征性改變有黃斑出血、黃斑劈裂、黃斑裂孔、黃斑區(qū)脈絡膜新生血管(CNV)形成等,常常會引起視力障礙[2]。而血管內皮生長因子(VEGF)表達增加被認為是CNV形成的標志[3]。光動力療法(PDT)及抗VEGF藥物的使用是臨床上治療CNV的常用方法，PDT 治療CNV 的機制是:光敏劑維替泊芬可與血液中的低密度脂蛋白結合，從而與新生血管內皮細胞中的受體發(fā)生聚集，當被波長為 689 nm 激光照射時，在有氧環(huán)境下，借助光化作用生成含有細胞毒性的單態(tài)氧等活性氧 (ROS) ，作用于新生血管內皮細胞，觸發(fā)凝血機制，從而形成血栓[4]。康柏西普作為一種抗VEGF藥物已在臨床上廣泛使用，它與VEGF親和力高，作用范圍廣，可同時阻斷 VEGF-A、VEGF-B 和胎盤生長因子(PIGF)，并阻止因 VEGF 所誘導的血管內皮細胞的生成、遷移、出芽及血管新生[5]。目前高度近視合并CNV治療的相關研究較多集中于PDT或抗VEGF治療，而PDT與玻璃體腔注射康柏西普(IVC)兩種治療方法對比研究較少，因此,該研究通過對比，同時以最佳矯正視力(BCVA)及黃斑中心視網膜厚度(CRT)作為觀察指標，尋找其對于高度近視合并CNV的治療意義，為臨床治療個體化方案提供思路。

1 對象與方法

1.1對象 所有患者均簽署知情同意書，并經包頭市眼科醫(yī)院倫理委員會批準。收集2014年12月至2019年11月就診于包頭市眼科醫(yī)院的高度近視合并CNV的患者29例共29只眼。男15例，女14例，年齡27～84歲(平均60.34±18.82歲)，視力0.01～0.5(平均0.14±0.11),CRT值141～257 μm(平均210.97±30.52 μm)。按治療方法分為A組(13只眼)，B組(16只眼)，A組行PDT治療，B組行IVC治療。治療后隨訪半年，對比觀察BCVA及CRT。納入標準：(1)驗光查屈光度 > -6.00 D或眼軸測量 > 26 mm(生物測量法)；(2)光相干斷層掃描(OCT)顯示黃斑色素上皮層局限性隆起，中心凹下高反射團塊影，下方脈絡膜遮蔽；(3)眼底熒光血管造影(FFA)示黃斑區(qū)CNV, 可見滲漏；(4)屈光介質較清晰。排除標準：(1)患有嚴重白內障、角膜病、玻璃體積血等影響屈光介質者；(2)患有增殖性糖尿病視網膜病變、嚴重慢性病等導致眼部病變者；(3)陳舊性CNV行FFA示無滲漏者；(4)未遵醫(yī)囑定期隨訪者；(5)既往接受過相關治療者，如抗VEGF藥物治療、PDT治療等；(6)患有特發(fā)性脈絡膜息肉樣血管病(IPCV)、年齡相關性黃斑變性、脈絡膜血管瘤等；(7)曾有行內眼手術史者。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者被充分告知治療目的及風險，并簽署知情同意書，治療前行非接觸眼壓計測量眼壓、BCVA(采用標準對數(shù)視力表小數(shù)計數(shù)法，視力≥0.01)、裂隙燈顯微鏡檢查眼前節(jié)、散瞳后90 D前置鏡檢查眼底，OCT測量CRT值,FFA明確術眼滲漏情況，無手術絕對禁忌癥者于手術前2 d予以術眼左氧氟沙星滴眼液，1次/2 h，術前1 h予以復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳。A組：按照6 mg/m2配制光敏劑注射用維替泊芬(15 mg)并于10 min內完成靜脈輸注，速率3 mL/min，過程中密切觀察患者有無液體滲漏及全身不適，激光治療前2～5 min進行眼部鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，輸液開始15 min后采用非熱能激光進行照射，激活眼內藥物，時間83 s，照射光斑直徑為整個病灶最大線性距離再增加1 000 μm，光照強度600 mW/cm2，光照劑量 50 J/cm2，波長689 nm，術后嚴格避光 2～3 d。B組：術前50 g/L聚維酮碘浸泡結膜囊2 min，0.9 % 氯化鈉注射液充分沖洗，在手術室無菌條件下，常規(guī)消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉,采用30 G 注射針頭距顳側角膜緣3.5～4.0 mm處自睫狀體平坦部垂直進針，向玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液 0.5 mg/0.05 mL，拔出針頭，用無菌干棉簽壓迫注射口30 s。 指測眼壓為Tn，涂妥布霉素地塞米松眼膏包扎術眼。所有患者術后第1 d檢查視力、眼壓、眼底，明確是否有眼內炎癥反應或玻璃體腔出血等并發(fā)癥發(fā)生，并給予左氧氟沙星滴眼液滴眼、普拉洛芬滴眼液、硫酸新霉素滴眼液，4次/d，連續(xù)2周預防感染。

1.2.2觀察 (1) BCVA:觀察A、B兩組治療前、治療后1周、1月、3月、6月視力情況。(2) CRT值: 采用OCT水平線性掃描測量CRT (μm) ，記錄治療前、治療后1周、1月、3月、6月的CRT值。(3)術后監(jiān)測眼壓，裂隙燈顯微鏡檢查眼前節(jié)，散瞳后90 D前置鏡檢查眼底，觀察有無并發(fā)癥發(fā)生。

2 結果

A組患者治療后無光敏劑滲漏現(xiàn)象、光敏反應和藥物過敏情況，所有患者術后無視網膜脫離、眼內炎、玻璃體積血、心腦血管意外等嚴重并發(fā)癥。

2.1兩組患者治療前后BCVA變化 與治療前相比，A組：治療后各觀察時間段與治療前BCVA相比無差異。B組：治療后1周及1月BCVA提高，與治療前相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且術后1月時視力較1周時視力提高明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，術后3月及6月時BCVA下降，與術前無差異。A、B兩組相比，治療后1周、1月時B組BCVA較A組有明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1、圖1：

表1 A、B兩組術前、術后1周、1月、3月、6月BCVA比較

圖1 A、B兩組患者術前、術后1周、1月、3月、6月BCVA比較

2.2兩組患者治療前后CRT變化 A、B兩組治療后1周與術前相比均無統(tǒng)計學意義。A組：與治療前相比，治療后1月、3月、6月時CRT均降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。B組：術后1月與術前相比，CRT明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，術后3月、6月與術前相比無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A、B兩組相比，治療后1個月時B組CRT下降較A組明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2、圖2：

表2 A、B兩組術前、術后1周、術后1月、3月、6月CRT(μm)比較

圖2 A、B兩組患者術前、術后1周、術后1月、3月、6月CRT比較

3 討論

目前對于高度近視眼合并CNV的治療主要有PDT治療與抗VEGF藥物的使用。有研究指出PDT可以封閉 CNV血管、控制病情，但長期療效不佳[6-7]。也有研究證明， PDT治療后照射區(qū)域相對缺氧從而誘導VEGF的高表達，引起CNV的復發(fā)；其次，PDT還會繼發(fā)治療區(qū)域炎性因子的釋放、發(fā)生炎性反應[8]。該研究通過對比發(fā)現(xiàn)，PDT治療的患者在隨訪期間BCVA穩(wěn)定，CRT在術后1個月至6個月開始下降，且處于穩(wěn)定水平，隨訪期間未出現(xiàn)CNV的復發(fā)，研究結果的不一致可能與觀察時間有關。

抗VEGF藥物問世以來被認為是治療本病的最佳選擇，而康柏西普作為一種抗VEGF藥物不僅可以與 VEGF 特異性結合阻止其與相應受體結合，同時也可阻斷受體來源使其失去活性，促使新生血管逐漸萎縮，從而達到控制新生血管繼續(xù)生長的作用[9]。該研究所納入患者均為首次發(fā)病，且未進行過相關治療，可以準確評價康柏西普的治療效果，結果顯示患者在治療后第一周及一月時視力提高，且在1月時視力最佳，隨觀察時間延長，BCVA下降，甚至接近術前水平。CRT在術后1個月時下降最明顯，治療效果顯著，3個月及6個月時CRT上升，甚至達到術前水平。因此，可以反映出康柏西普僅在一定時間內可以提高患者視力,使CRT下降，這與謝嚴頡等[10]人研究結果相似。所以與A組相比，B組在短期內對于視力提高，CRT下降更有意義，療效更顯著。閻靜等[11]人研究也發(fā)現(xiàn)抗 VEGF組治療后中心視覺敏感度的改善更明顯，并且表明與 PDT 療法相比，抗 VEGF 療法對黃斑區(qū)視網膜光敏感性的提高具有更顯著意義。

該研究對16只眼進行了康柏西普玻璃體腔注射，治療期間及治療后未出現(xiàn)如視網膜脫離、眼內炎、玻璃體積血、心腦血管意外等一些嚴重并發(fā)癥。也有研究指出抗VEGF藥物玻璃體腔注射可使部分視網膜劈裂，患者發(fā)生視網膜脫離，他們認為高度近視患者普遍存在玻璃體液化，后鞏膜葡萄腫，視網膜萎縮及視網膜變性，黃斑前膜形成等并發(fā)癥，在玻璃體腔藥物注射過程中可引起一過性眼壓升高、玻璃體相對位置發(fā)生變化以及抗 VEGF藥物使 CNV 萎縮，這些結果可能造成玻璃體后皮質與黃斑前膜的牽拉或者視網膜內界膜的改變而引起或加重視網膜劈裂[12]。但這些可能性有待進一步證實。

近些年有研究采用PDT聯(lián)合抗VEGF藥物來治療高度近視合并CNV,取得不錯效果。也有專家從CNV的發(fā)病機理方面認為表面抗原CD40及其配體(CD40 L)所組成的共刺激系統(tǒng)在免疫細胞之間信號轉導發(fā)揮著重要的作用，CD40的激活可以刺激多種可能導致CNV的血管生成生長因子(例如VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子的分泌，并且在CNV疾病中已檢測到CD40和CD40 L的高水平表達，或許干擾CD40信號通路可能成為CNV治療的新目標[13]。

本次研究結果初步證實了PDT與玻璃體腔注射康柏西普治療高度近視合并CNV均有效，采用PDT治療對于患者治療后視力提高不明顯，但在一段時間內可以使CRT下降，且維持穩(wěn)定水平。康柏西普在術后短期內可明顯提高患者視力，促進黃斑區(qū)滲漏及出血吸收，使CRT下降，隨著藥物代謝，病情出現(xiàn)復發(fā)。但與PDT相比，IVC對于患者視力及黃斑功能改善更具有意義。由于本研究納入樣本量較小、后期隨訪時間短，若進一步研究還需增大樣本量，延長觀察時間，從而可以為臨床提供可行的個體化治療方案。