1 例進展性卒中患者個體化抗栓藥物治療實踐

艾美玲，王國棟，李琴，范國榮，徐超，康雷

1.江西省婦幼保健院，江西 南昌 330008；2.上海交通大學附屬第一人民醫院，上海 201620

進展性腦卒中是指急性缺血性腦卒中發生6 h 至1 周內經積極臨床治療后，神經功能缺損呈進行性加重或階梯性加重的一種臨床表現，起病急、進展快，嚴重可危及患者生命，是導致腦梗死死亡率增高的主要原因之一［1］。目前，進展性卒中的指南推薦為早期行靜脈溶栓、血管內取栓治療，藥物治療有抗血小板和抗凝治療，但國內外尚無統一藥物治療方案。本研究通過臨床藥師對1 例進展性卒中患者的抗栓藥物治療、藥物選擇等進行分析和藥學監護，以期為該類患者開展規范的臨床藥學服務提供參考。

1 病例概況

女，52 歲，因“突發言語不利9 d”收入院。入院9 d 前，患者突然出現言語不利，不能表達，但能理解他人語言，第一次就診于上海交通大學附屬第一人民醫院急診科，考慮為腦梗死，隨即開始雙抗治療（阿司匹林腸溶片100 mg，1 次/d，硫酸氫氯吡格雷片75 mg，1 次/d）；入院7 d 前，患者言語不利加重，查頭顱血管MRI 示：左側額葉深部急性梗死灶，左側頸內動脈顱內段信號較弱，左側大腦中動脈主干及分支血管閉塞。為進一步治療，以“腦梗死”收入院，既往史：否認高血壓、糖尿病等慢性病史，否認吸煙、飲酒史。入院查體：神志清楚，運動性失語，右側輕度面舌癱，右上肢肌力5（-），右側掌頜反射（+），NIHSS 評分1 分。根據陽性體征、臨床表現及影像學檢查，診斷為急性腦梗死。

2 診療經過

入院后完善相關檢查，生化、血脂、凝血功能以及肝腎功能等均未見明顯異常，繼續予阿司匹林腸溶片100 mg/次，1 次/d，氯吡格雷片75 mg/次，1 次/d 抗血小板治療，同時予他汀類穩定斑塊。入院第5 d，患者口齒不清較前加重，右側鼻唇溝稍淺，伸舌右偏，不完全性運動性失語，四肢肌力5級。結合相關輔助檢查結果（表1），考慮腦梗死，左側頸內動脈重度狹窄累及左側大腦中動脈。行氯吡格雷基因檢測，結果為慢代謝型，停用氯吡格雷，加用那屈肝素鈣抗凝、羥乙基淀粉擴容，囑平臥多飲水，防止低灌注。

入院第6 d，患者家屬訴口腔少量滲血一次。顱腦幕上灌注示：左側大腦半球血流灌注延遲、流速減慢，提示側支循環。鑒于抗凝聯合抗血小板治療，存在較高出血風險，予注射用奧美拉唑鈉（40 mg/次，靜脈滴注，1 次/d）保護胃黏膜，預防應激性潰瘍，加強對患者出血情況的監測。入院第10 d，患者11時左右訴頭痛，伴有非噴射性嘔吐胃內容物數次，血壓139/82 mm Hg。復查頭顱CT，排除顱內出血。考慮為補液擴容所致的高血壓腦病，停用羥乙基淀粉，加用甲氧氯普胺注射液止吐，頭痛較前緩解。

入院第15 d，無不適主訴，DSA 示左側頸內動脈起始端重度狹窄、C1 血管纖細、左側大腦中動脈閉塞、左側大腦前動脈閉塞，病因考慮血管發育不良。腦梗死診斷明確，責任血管為左側頸內動脈病變累及左側大腦中動脈，左側皮層側支循環形成慢性代償在先，急性閉塞后失代償出現癥狀，發病機制考慮低灌注。入院第16 d，患者無明顯不適，右側輕度面舌癱，言語不利好轉，四肢肌力5 級，予達比加群酯膠囊（110 mg/次，1 次/d）聯合阿司匹林腸溶片（100 mg/次，1 次/d）抗栓治療，給予出院。

三個月后，門診復查，患者無明顯不適，停用達比加群酯，繼續予阿司匹林腸溶片100 mg/次，1次/d 單抗治療；一年后電話隨訪，患者無明顯不適，未再出現梗死。

表1 入院第5天輔助檢查報告

3 討論

3.1 初始雙抗治療方案分析

患者首次發病13 h 后就診于院急診，考慮為“腦梗死”。NIHSS 評分1 分，ABCD2 評分為3 分（言語障礙不伴肢體無力1 分，癥狀持續時間≥60 min為2 分），初步判定為輕型卒中、復發風險低危，超過溶栓窗，故未予溶栓。依據指南［2-3］，對于未接受靜脈溶栓治療的輕型卒中患者，發病24 h 內應盡早啟動雙重抗血小板治療并維持21 d。PIONT研究表明［4］，缺血性卒中發病12 h 內使用阿司匹林聯合氯吡格雷并維持90 d，能顯著降低缺血性卒中的復發風險，但同時增加出血風險。為評估卒中患者抗血小板藥物治療的出血風險，采用歐洲學者Hilkens 等提出S2TOP-BLEED 量表［5］，該患者的評分為6 分（雙抗5 分，亞裔1 分），屬于出血風險低危（0～10 分）。故該患者快速啟用雙抗治療，以降低患者卒中復發風險，藥師認為合理。

3.2 進展期抗凝聯合抗血小板治療分析

患者在規律服用阿司匹林腸溶片和氯吡格雷片治療期間復發卒中，為排除患者存在氯吡格雷抵抗，藥師建議行氯吡格雷基因多態性檢測，醫師予以采納。結果提示患者為攜帶2 個CYP2C19 功能缺失等位基因的慢代謝型，推薦劑量的氯吡格雷（75 mg/次，1 次/d）所生成的活性代謝產物減少，對血小板活性的作用減弱，達不到有效劑量。臨床藥師建議停用氯吡格雷，改為西洛他唑聯合阿司匹林雙抗治療。西洛他唑與阿司匹林或氯吡格雷聯用（年化率2.2%）的用藥方案在降低缺血性卒中的復發率方面優于單用阿司匹林或氯吡格雷（年化率4.5%）［6］。故醫師同意停用氯吡格雷，但考慮該患者卒中復發機制復雜，建議抗凝聯合抗血小板治療。

醫師根據影像學檢查考慮卒中復發的原因有以下兩點：（1）新生白色血栓導致新發梗塞或原位梗塞進展；（2）低灌注加速微循環形成紅色血栓，導致側支循環失代償。臨床藥師查閱有關文獻，認同Caplan LR 提出的理論［7］，頸部和顱內動脈管腔的狹窄及內膜和內皮的異常激發血栓形成，新發血栓引起栓塞，同時血管的狹窄引起低灌注，使血流量減少、血流紊亂，進一步促使白色血栓和紅色血栓的形成。該患者存在左側頸內動脈和大腦中動脈串聯病變，其導致語言不利進行性加重的原因為混合機制，即同時存在白色血栓和紅色血栓的形成，從而表現為進展性卒中。在進展性卒中的治療中，低分子肝素因具有安全性高、抗凝活性及生物利用度高的特點而被廣泛應用［8］；此外，動脈閉塞急性期患者應盡早使用肝素或低分子肝素抗凝治療［9］。隨機臨床試驗發現［10-12］，對于非心源性卒中患者，抗凝治療雖然會增加顱內出血的風險，但在降低缺血性腦卒中風險方面的獲益較抗血小板治療差異無統計學意義。結合以上研究及該患者的發病機制，醫師與藥師提出給予那屈肝素鈣注射液（0.4 mL 皮下注射，2 次/d）聯合阿司匹林腸溶片（100 mg/次，1 次/d）抗栓治療，停用氯吡格雷，其余方案不變，加強對患者凝血功能及出血情況監測，如牙齦出血、鼻出血以及黑便等，避免顱內出血等大出血事件的發生。

3.3 口服抗凝藥物的選擇

該患者使用那屈肝素聯合阿司匹林治療后癥狀改善，出現一次口腔少量滲血，無其他嚴重不良反應，表明抗凝聯合抗血小板治療方案對其安全有效，但出血風險增加，需慎重選用抗凝藥物并予適宜劑量。有研究提出，達比加群酯、利伐沙班等非維生素K 拮抗劑（NOAC）與華法林相比具有較低的顱內出血風險，NOAC 療效與安全性更佳，且更為便捷［13］。目前，對于卒中患者如何選用各NOACs 尚缺乏相關研究，但有小規模研究證實，達比加群酯治療急性缺血性卒中30 d 內無患者出現癥狀性顱內出血［14］。達比加群酯清除迅速，單劑量給藥12 h降低至最大血藥濃度的25%以下，重復給藥2～3 d可達穩態，無需常規監測凝血指標。綜合臨床證據、用藥依從性和出血風險等因素，建議患者予達比加群酯膠囊（110 mg/次，1 次/d）聯合阿司匹林腸溶片（100 mg/次，1 次/d）口服抗栓。

3.4 藥學監護與宣教

患者出院時給予主要包括從飲食生活、用藥及安全監護的指導。（1）注意休息，避免過度勞累，避免外傷。（2）健康飲食：合理飲食，切勿暴飲暴食，低脂飲食，禁飲酒。（3）告知患者阿司匹林腸溶片宜空腹服用，不可掰開服用以免增加胃腸道刺激性。（4）達比加群酯膠囊以溫水整粒吞服，不要咀嚼，破壞或者打開膠囊；餐時或餐后服用均可，如漏服本品，在距離下次用藥時間＞6 h，可補服；如距離下次用藥＜6 h，則不再補服，切勿為彌補漏服劑量而使用雙倍劑量。（5）每月定期復查肝腎功能及血小板功能。（6）用藥期間囑患者注意有無出血和栓塞傾向，出血癥狀如：黑便、牙齦出血、皮膚紫斑等，嚴重出血警告有嚴重和長期的頭痛，胃痛、腹部疼痛、嘔血等；嚴重的缺血警告癥狀有：肢體麻木、言語不利加重等，如出現以上癥狀應立即就醫。

4 結論

進展性缺血性卒中通常是多因素和機制共同作用的結果，頸動脈狹窄、梗死最大直徑等均為進展性卒中的獨立危險因素［15］。這類患者病情錯綜復雜，對于該類患者，在溶栓時間窗內符合溶栓適應證的，應盡快溶栓；錯過溶栓時間窗的，抗凝治療與抗血小板治療在降低缺血性卒中風險方面的獲益差異無統計學意義。因此，臨床藥師建議，對于進展性卒中患者的抗栓治療需根據患者病情變化、發生機制制定個體化給藥方案，加強對該類患者的監護，防止病情發展，降低其發病率，以改善患者預后。