利拉魯肽對2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者糖脂代謝及肝臟脂肪沉淀的影響

朱云峰，王濤，覃艷

新鄉醫學院第一附屬醫院，河南 新鄉 453100

近年來，隨著我國經濟發展迅速、生活方式改變，非酒精性脂肪肝發病率逐年升高，已成為危害公共健康的重要問題［1］。2 型糖尿病是非酒精性脂肪肝的重要危險因素，胰島素抵抗、炎癥反應、脂肪酸氧化過激反應等多種因素共同推動非酒精性脂肪肝產生與發展，二者相互依存，若不及時采取治療，病情進一步惡化，增加治療難度［2-3］。利拉魯肽屬胰高血糖素樣肽-1 類似物，可有效改善血糖和胰島素分泌，減輕體重，已在2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝中廣泛應用，且取得良好效果［4］。但利拉魯肽的生理效應機制尚不明確，且臨床缺乏治療后對肝臟脂肪沉淀情況的研究。基于此，本研究就利拉魯肽在2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者中的應用效果進行分析。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年8 月至2020 年8 月新鄉醫學院第一附屬醫院收治的2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝150 例。按照隨機數字表法分為兩組，每組各75例。對照組：女34 例，男41 例；年齡（56.85±7.34）歲，年齡范圍41～72 歲；病程（6.39±1.44）年，病程范圍2～12 年；空腹血糖（8.65±2.88）mmol/L；餐后2 h 血糖（13.68±1.76）mmol/L；三酰甘油（2.63±0.86）mmol/L。觀察組：女31 例，男44 例；年齡（56.91±7.37）歲，年齡范圍42～72 歲；病程（6.43±1.39）年，病程范圍3～12 年；空腹血糖（8.54±3.28）mmol/L；餐后2 h 血糖（13.42±1.55）mmol/L；三酰甘油（2.45±0.76）mmol/L。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究符合醫學倫理原則要求。

1.2 納入與排除標準

（1）納入標準：①符合《2 型糖尿病基層診療指南（實踐版·2019）》［5］中關于2 型糖尿病的指導標準；②具有《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》［6］中關于非酒精性脂肪性肝的指導標準；③為初次確診患者；④對研究所用藥物耐受；⑤對本研究知曉同意，并簽字。（2）排除標準：①患有肝炎等其他類重大疾病者；②短期內服用減肥藥物者；③伴有惡性腫瘤或中、重度肝臟損害者；④依從性差者。

1.3 治療方法

治療前對患者血糖、血脂等指標進行測定，并進行健康教育以及講解疾病知識，叮囑患者合理飲食和健康運動。對照組口服鹽酸二甲雙胍片（吉林道君藥業股份有限公司，國藥準字H22021585，規格：0.25 g）2 次/d，0.5 g/次，一個療程2 個月。觀察組晨起皮下注射利拉魯肽注射液（丹麥諾和諾德公司，國藥準字J20160037，規格：3 mL：18 mg）初始劑量為0.6 mg/d，1 周后根據患者具體情況增加至1.2 mg/d，針對仍需進一步降糖者，在1 周后可將劑量再增加至1.8 mg/d，每日最大劑量不得超過1.8 mg，一個療程2 個月。觀察患者情況，若不能耐受，調整為0.6 mg/d，待癥狀減輕再加量。叮囑患者出院后按照醫囑用藥，持續監測血糖，定時進行復查，并進行隨訪記錄，針對患者所產生的不良反應進行預測，并及時進行治療。

1.4 觀察指標

（1）比較兩組治療前、治療2 個月后血糖、血脂相關指標并進行記錄，血糖：空腹血糖、餐后2 h血糖等指標，血脂：三酰甘油、總膽固醇等指標，并對其進行評價。（2）采用超聲及瞬時彈性成像技術進行測定，記錄脂肪受控衰減參數和肝臟硬度指數，重復進行相同操作3 次，取其平均值，記錄最終結果。肝臟硬度指數≥8.0 kPa 則為纖維化臨界值。（3）記錄兩組不良反應（惡心、腹瀉、消化不良、低血糖）發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據處理，計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗；P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血糖、血脂指標

觀察組治療后空腹血糖、三酰甘油等指標均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 脂肪肝沉淀情況

兩組治療后脂肪受控衰減參數以及肝臟硬度指數低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組血糖、血脂指標比較（）

表1 兩組血糖、血脂指標比較（）

表2 兩組脂肪肝沉淀情況比較（）

表2 兩組脂肪肝沉淀情況比較（）

2.3 不良反應發生率

對照組不良反應發生率為6.67%（5/75），2 例腹脹、2 例惡心、1 例消化不良；觀察組不良反應發生率為4.00%（3/75），2 例惡心、1 例腹脹；兩組均未發生低血糖；兩組不良反應發生率相當，差異無統計學意義（χ2=0.132，P=0.716）。

3 討論

2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的發生與發展與胰島素抵抗、脂代謝紊亂、氧化應激、炎癥反應等密切相關［7-8］。有研究表明，2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的病理機制核心是胰島素抵抗，而肥胖是導致胰島素抵抗的重要原因［9］。因此，2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者常伴有肥胖、高脂血癥與胰島素抵抗，進而促進糖尿病病情加重，形成惡性循環，這兩類疾病合并后，大大增加治療難度。

利拉魯肽作為一種新型藥物，降血糖效果顯著，藥理作用較為廣泛，不良反應發生率低［10］。利拉魯肽是基因重組技術下的產物，在糖類的作用下釋放入血，其作用機制是通過刺激基礎內源性胰島素分泌，調節葡萄糖水平，以實現良好的血糖控制效果，同時能夠促進β 細胞增殖、分化［12-13］。本研究結果顯示，觀察組治療后空腹血糖、三酰甘油等指標均低于對照組，脂肪受控衰減參數以及肝臟硬度指數均低于對照組，表明利拉魯肽在2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者中的應用效果顯著。李華等［11］研究指出，利拉魯肽應用于2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者，對于調節血糖、改善胰島素抵抗、保障用藥安全性具有重要作用，與本研究結果類似。脂代謝紊亂導致肝臟脂肪內環境失平衡，甘油三酯過度脂解引起脂毒性，加重胰島素抵抗，經治療后發現三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平降低，主要由于利拉魯肽能夠增加葡萄糖依賴的胰島素分泌，可有效控制胰高糖素，降低食欲，抑制胃排空，減輕體重，從而充分發揮改善胰島素抵抗、控制血脂水平的作用。內臟肥胖、肝臟硬度指數較高、脂肪受控衰減參數較高均為造成脂肪肝沉淀的重要相關因素，經治療后肝臟硬度指數、脂肪受控衰減參數均降低，究其原因在于利拉魯肽能夠提高胰島素敏感性，有效抑制胰島素抵抗，以防胰島素抵抗引起肝細胞脂質蓄積對機體造成不同程度的損害，減少肝臟葡萄糖的產生，進而改善肝臟硬度、控制體重，可有效緩解脂肪肝沉淀。另外，利拉魯肽在改善胰島素抵抗的同時，能夠有效抑制機體釋放與合成內皮素-6、轉化生長因子等多種炎性因子，促進脂肪肝恢復，進而改善肝臟脂肪沉淀。采用皮下注射的方式，可使藥物停留時間更久，患者僅需每日1 次皮下注射就能起到良好的降糖效果［14-15］。

綜上所述，在2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者中應用利拉魯肽效果確切，安全性高，利拉魯肽能夠改善肝臟脂肪沉積，抑制分泌胰高糖素，有效控制體重及調節血糖血脂。