應用數據挖掘技術研究康艾注射液不良反應發生特點

田波，李志優，胡建新

江西省人民醫院，江西 南昌 330006

康艾注射液主要成分為黃芪、人參、苦參素，具有益氣扶正，增強機體免疫功能，可用于原發性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤。在我省臨床應用非常廣泛，使用量居于2018 年度省直醫療機構中成藥用量排名第2 位。鑒于此，筆者認為其臨床使用安全性問題值得重點研究。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國知網、萬方醫學網、維普等數據庫，檢索時限為2015 年1 月至2019 年12 月。以“康艾”and“不良反應”or“ADR”or“過敏”or“副作用”or“副反應”為檢索詞進行主題詞檢索和自由詞檢索，收集康艾注射液ADR 病例。

納入標準：排除患者性別、患者年齡、用藥劑量、原發疾病四項信息中兩項以上（含兩項）記載不詳的病歷。

收集國家ADR 監測系統某兩家醫院近5 年康艾注射液ADR 報告案例。納入標準：報告資料包括患者基本信息、用藥信息、不良反應發生具體情況等，且不良反應的關聯性評價為肯定、很有可能、可能，排除資料不齊全的報告。

1.2 方法

1.2.1 數據庫建立確定數據庫字段，包括患者信息（性別、年齡、過敏史、原患疾病、診斷信息等）、用藥信息（用藥劑量、用法、給藥途徑、滴速、用藥療程等）、不良反應信息（臨床表現、發生程度、發生時間、結局）等主要信息。在Excel 中錄入完成，共計128 例，作為數據源。

1.2.2 數據預處理對原始數據進行預處理，如對原患疾病“右肺癌Ⅳ期、非小細胞肺癌”統一為“肺癌”，對“有青霉素過敏史”“有參麥注射液過敏史”統一為“有過敏史”，對臨床表現“皮疹、瘙癢”“注射部位紅腫伴瘙癢”累及器官統一為“皮膚及附件損害”等。

利用IBM SPSS Modeler 軟件，讀取數據源，對數據進行清洗。使用“過濾器”節點，對意義不大的字段進行過濾刪除（如因收集的案例給藥途徑，均為靜脈滴注，而滴速、用藥療程等字段缺失值太多，均刪除）。使用“類型”節點，對數據進行實例化。使用“數據審核”節點，對數據質量進行檢查，對缺失值進行處理。對字符型空值予以丟棄（如過敏史為空，該條記錄則剔除），對數值型空值使用缺失值插補的方法進行填充（如對“年齡”變量，選擇“固定”方法，使用“中程數值”進行插補）。

使用“分級化”節點，對連續型數據進行離散化處理。離散化是指把連續型數據切分成若干“段”，也稱bin，是數據分析中常用手段。在數據挖掘中，離散化實用性很強，可提升性能，克服數據中隱藏的缺陷，使模型結果更加穩定［1］。因此，本研究對“年齡”進行分級化處理，分級寬度為10，分級結果見圖1。

圖1 對年齡進行離散化處理

1.2.3 數據挖掘對數據進行清理、集成、轉換后，利用IBM SPSS Modeler 軟件，采用決策樹(CHAID)算法、貝葉斯網絡、關聯規則 Apriori 算法建模，對ADR 發生特點、相關因素關聯性開展數據挖掘研究。

2 結果

2.1 決策樹分析

以“ADR 累及器官”為目標變量，其他項為輸入變量，構建CHAID，結果見圖2 至圖4。解讀決策樹模型可知，決定決策樹分類最重要的相關因素是用藥劑量，其次是年齡、性別、溶媒類型、過敏史，見圖2。

108 個有效案例中，有52 例患者用藥劑量為40 mL 和50 mL，占比最高（48.148%），其中累及器官為全身性損害的案例最多，有17 例（構成比32.692%），其次為皮膚及附件損害有15 例(構成比28.846%)，見圖3。

用藥劑量為30 mL 和60 mL 的，年齡大于40歲小于60 歲的患者發生ADR 例數最高，為20例（占比18.519%），其次為年齡60 歲以上患者，有18 例（占比16.667%）。該兩類患者發生全身性損害例數最高，構成比分別為45%、38.889%，見圖3。

對用藥劑量為40 mL 和50 mL，且無過敏史患者發生ADR 有39 例，占比高于有過敏史者（13 例），這可能與收集的案例大部分是無過敏史患者有關，其中，男性22 例，女性17 例，但女性發生皮膚及附件損害比例高于男性。有過敏史患者中，溶媒類型為0.9%氯化鈉的有10 例，9 例發生全身性損害，溶媒類型為5%葡萄糖有3 例，全部發生皮膚及附件損害。見圖4。

圖2 基于CHAID算法預測變量重要性

圖3 基于CHAID算法的決策樹局部圖1

圖4 基于CHAID算法的決策樹局部圖2

2.2 貝葉斯網絡分析

以“ADR 累及器官”為目標變量，其他項為輸入變量，選取TAN 模型，參數學習方法選擇“針對小單元格計數的貝葉斯調整”，進行貝葉斯網絡挖掘，結果見圖5、表1。由圖5 和表1 可見，用藥劑量是最重要的預測因子（概率為42.77%），其次為性別、年齡、溶媒用量、溶媒類型等。

表1 不同節點的重要性（%）

圖5 基于貝葉斯網絡分析圖

2.3 關聯規則分析

應用關聯規則Apriori 算法，以“ADR 累及器官”為后項，其他項為前項。因關聯規則需同時滿足最低支持度閾值和最小置信度閾值時才是有效規則［1］，閾值設置過高可能會遺漏有價值的信息，而閾值設置過低又會導致結果混入無意義的規則［2］，因此，本研究經反復測試，設置最低條件支持度為10%、最小規則置信度為75%，得到12 條規則，見表2。

解讀置信度大于80%的前兩條規則如下：無過敏史的女性患者在連續用藥后，發生ADR 案例為11 例，占全部案例10.19%，其中90.91%的案例表現為皮膚及附件損害。有過敏史且用藥劑量為40 mL 的患者發生ADR 案例為11 例，占全部案例10.19%，其中81.82%的案例表現為全身性損害。

3 討論

數據挖掘又稱數據庫中的知識發現，是從大量的、不完全的、有噪聲的、模糊的、隨機的實際應用數據中提取隱含的、規律性的、人們事先未知的、但又是潛在有用的信息和知識的非平凡過程［3］。數據挖掘技術已成為國際藥品不良反應事件分析與評價的主流方法［4］。本研究綜合應用數據挖掘常用技術，如決策樹、貝葉斯網絡、關聯規則，對康艾注射液ADR 發生特點、相關因素關聯性開展數據挖掘研究。

表2 基于Apriori 算法挖掘的關聯規則

決策樹具有分類精度高、提取的規則可以量化、易理解、對噪聲數據有較好的穩健性等優點。常用的決策樹算法有ID3、C5.0、CHAID、QUEST、CART［5］等，其中CHAID 算法是一種基于χ2和F分布的P值的決策樹算法，即從統計顯著性檢驗角度確定最佳分組變量和分割點［6］。本研究選用CHAID算法，對康艾注射液ADR 影響因素進行深入挖掘分析，結果表明，ADR 累及器官可能與用藥劑量、患者年齡、性別、溶媒類型、過敏史具有相關性。用藥劑量為30 mL 和60 mL 的，且年齡為40 歲以上中老年患者易發生全身性損害，應引起臨床重點關注。

貝葉斯網絡是一種由貝葉斯概率方法和有向無環圖的網絡拓撲結構結合表示的數學模型［7］，可發現變量間因果關系，并用概率定量表示因果關系的強度［8］。本研究運用貝葉斯網絡分析結果表明，用藥劑量是最重要的預測因子，其次為性別、年齡、溶媒用量、溶媒類型等，與決策樹挖掘結果基本吻合。

Apriori 算法是關聯規則分析的核心算法，架構簡單、易于解讀，可結合規則支持度、置信度的判讀，定量測量變量間的相關關系［9］。支持度和置信度是關聯規則的基礎評價性指標，對于關聯規則X →Y，支持度為前項X 和后項Y 的事務數量在數據集中事務總數量的概率，通常用于反映規則的普遍程度。置信度是給定前項X 的前提下后項Y 的條件概率，通常用于反映規則的可靠性［1,10］。而增益，是關聯規則的實用性指標，當增益＞1 時，認為前項對后項有正向影響，一般增益越大，認為正向影響程度越高［1］。本研究選用Apriori 算法，探討康艾注射液ADR 累及器官與各因素之間的關聯強度，得到12 條規則，增益均在1 以上，關聯分析具有意義。從置信度為80%以上的規則可知，患者性別、過敏史、用藥劑量、ADR 發生時間、溶媒類型、溶媒用量對ADR 累及器官有正向影響，與前兩種挖掘方法結果基本一致。

本研究運用3 種挖掘技術，比較全面客觀，數據來源基于文獻報道及國家ADR 監測系統醫院上報案例，數據來源真實可靠，研究結果可視化，較直觀，可讀性強，易于理解。但本研究存在以下不足，部分數據信息不完整，如“滴速”一項大多遺漏，致使分析時所納入的變量有限。數據缺失、數據樣本量有限，且由于臨床用藥情況的復雜性，可能導致分析結果出現偏倚，如ADR 累及器官與用藥劑量相關性較強，可能也與樣本數據大多選用了說明書的用法40～60 mL 有關。以上因素導致結果不能全面反映康艾注射液ADR 發生規律，尚需更大樣本量的數據來進一步分析驗證。另外，支持度和置信度閾值設定高低會導致挖掘結果的質量，本研究主要依靠多次重復測算來設置，如何合理設置閾值得深入探討。

綜上所述，建立預測模型，挖掘康艾注射液ADR 發生特點、影響因素關聯性，有助于科學客觀地解讀中藥注射劑ADR發生規律，為臨床合理使用、安全使用中藥注射劑提供參考，為藥品上市后再評價提供數據支持。